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ECH@FG超分子自组装纳米粒的构建及活性评价

韩思音 ,  林炎钧 ,  彭效明 ,  杨思敏 ,  孙坤来 ,  居瑞军

现代化工 ›› 2025, Vol. 45 ›› Issue (10) : 142 -147.

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现代化工 ›› 2025, Vol. 45 ›› Issue (10) : 142-147. DOI: 10.16606/j.cnki.issn0253-4320.2025.10.023
科研与开发

ECH@FG超分子自组装纳米粒的构建及活性评价

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Construction and activity evaluation of ECH@FG supramolecular self-assembled nanoparticles

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摘要

构建了一种基于松果菊苷(ECH)和葡萄糖酸亚铁(FG)的超分子自组装纳米粒,直径为100 nm左右。采用透析袋法评估释药性能、采用ABTS和DPPH自由基清除实验评价抗氧化能力,通过谷氨酸诱导的HT22细胞模型及CCK-8法评估神经元保护作用。结果表明,该纳米粒释药表现出pH响应性、较强的抗氧化能力、良好的氧化损伤保护效果。综上,自组装纳米粒的构建使得ECH的生物活性显著提高。

Abstract

A kind of supramolecular self-assembled nanoparticles with a diameter of about 100 nm is constructed on the basis of echinacoside and ferrous gluconate.The drug release performance of the nanoparticles is evaluated by using dialysis bag method,the antioxidant capacity is evaluated through ABTS and DPPH free radical scavenging experiments,and the neuronal protective effect is evaluated through HT22 cell oxidative damage model induced by glutamate and CCK-8 method.It is found that the nanoparticles show pH response,strong antioxidant ability and good protective effect against oxidative damage.In a sum,the bioactivity of echinacoside is significantly improved by constructing self-assembled nanoparticles.

Graphical abstract

关键词

超分子自组装 / 抗氧化 / 神经保护 / 松果菊苷

Key words

supramolecular self-assembly / antioxidant / neuroprotection / echinacoside

Author summay

韩思音(2001-),女,硕士生,研究方向为天然产物,.

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韩思音,林炎钧,彭效明,杨思敏,孙坤来,居瑞军. ECH@FG超分子自组装纳米粒的构建及活性评价[J]. 现代化工, 2025, 45(10): 142-147 DOI:10.16606/j.cnki.issn0253-4320.2025.10.023

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松果菊苷(echinacoside,ECH)是一种苯乙醇苷类化合物,最早在紫锥菊的根茎中发现。目前,松果菊苷已在肉苁蓉、玄参、地黄等中药中发现,2020年版《中国药典》也将其作为肉苁蓉的质量控制指标。在管花肉苁蓉中,松果菊苷的含量高达30%[1-2]。研究表明,松果菊苷具有神经保护、抗炎、抗氧化、抗病毒、心脏活性等广泛的药理活性[3-4],且松果菊苷在神经系统疾病的治疗中展现出具有临床应用潜力[5]。但其属于极微溶性药物,脂溶性差[6],而且体内容易代谢[7-8],稳定性不佳,导致口服吸收生物利用度低(0.83%)[9]。
超分子组装是由非共价键组合成的多分子基团,它可简单到由两个或者多个分子组成,可以是球形、棒形或片状,其尺寸范围从纳米到微米。在超分子化学领域里“自组装”犹如分子化学中的“合成”一样,通过超分子组装构成具有特定性能的有序超分子聚集体,得到一系列的新材料,这些聚集体保持一定的完整性,并具有明确的微观结构与宏观特性[10]。
神经退行性疾病是以神经元受损、变性、异常蛋白质堆积为主要病理特征的年龄相关性疾病[11]。病理机制包括神经炎症反应、氧化应激[12]以及活性氧的大量产生和抗氧化剂生成减少导致的氧化应激损伤[13],使用抗氧化剂则有利于阻止疾病进展[14]。ECH作为一种潜在的抗神经退行性疾病药物,在减少活性氧的产生和抗氧化方面备受关注,然而ECH在药物递送方面的效果仍不理想。超分子自组装纳米粒是一个理想的选择,选用合适的金属离子可以充当分子自组装的桥梁,形成无机结构自组装体。Bijlsma等[15]研究发现,含有儿茶酚结构的类黄酮化合物可与铁离子产生络合反应。ECH含有两个邻苯二酚结构,内、外侧的邻苯二酚都可以作为螯合位点驱动邻苯二酚与铁离子的配位,构建超分子自组装“铁-邻苯二酚”网络结构,实现ECH@FG超分子自组装体的构建。
基于以上研究背景,本研究旨在构建ECH@FG超分子自组装纳米粒,优化其物理化学性质,并系统考察其抗氧化功能和神经保护作用。

1 实验材料与方法

1.1 实验材料与设备

1.1.1 实验材料

松果菊苷标准品(批号:B21209,上海源叶生物科技有限公司);甲醇(批号:M6600,HPLC级,北京伊诺凯科技有限公司);乙醇(色谱纯,福晨(天津)化学试剂有限公司);磷酸(批号:No.1806,北京化工厂);丙酮(批号:No.1151,北京化工厂);乙酸乙酯(批号:No.1841,北京化工厂);石油醚(批号:No.1156,北京化工厂)。

1.1.2 实验仪器

DT5-4B低速台式离心机,北京时代北利离心机有限公司;SL-200高速多功能粉碎机,浙江省永康市松青五金厂;99-IIDN超声波细胞粉碎机,宁波新芝生物科技股份有限公司;Waters2695e高效液相色谱仪(HPLC),美国Waters公司;NicoletiS10傅里叶变换红外光谱仪(FT-IR),美国ThermoFisher公司;BrukerSenterra拉曼光谱仪,德国Bruker公司;JEM-2100透射电子显微镜(TEM),日本JEOL公司;SU8010扫描电子显微镜(SEM),日本Hitachi公司;90plus动态光散射仪(DLS),美国Brookhaven仪器公司;90plusZeta电位仪,美国Brookhaven仪器公司。

1.2 松果菊苷含量检测

通过高效液相色谱法(HPLC)定量分析ECH的含量,色谱条件如下:使用SHIMADZU Shim-pack GIST C18色谱柱(4.6 mm×250 mm),流动相为甲醇与0.1%磷酸水溶液梯度混合,梯度条件为:0~17 min体积比为26.5/73.5,17~27 min体积比为29.5/71.5。检测波长设定为330 nm,流速为1 mL/min,柱温为35℃,进样量为10 μL,样品经0.45 μm尼龙滤膜过滤后用于HPLC分析。

1.3 ECH@FG超分子纳米粒的制备

用30%甲醇配制10 mmol/L ECH储备液,纯化水配制10 mmol/L葡萄糖酸亚铁(FG)储备液,用HCl和NaOH溶液调整pH。
将ECH和FG溶液稀释至1 mmol/L,ECH的pH控制在5.0~6.0,最终稀释液体积为10 mL。在9 mL ECH稀释液中缓慢加入3 mL FG稀释液并迅速振荡混匀,将反应体系在40℃、转速为100 r/min的条件下加热30 min,产物透析、冷冻干燥后得到ECH@FG超分子冻干粉。

1.4 超分子纳米粒的表征

粒径与多分散系数(PDI):将样品稀释至1 mg/mL后,25℃条件下用动态光散射(DLS)技术测定纳米粒的平均粒径和PDI,测量3次取平均值。
Zeta电位:25℃条件下用电泳光散射法测定Zeta电位,样品浓度为1 mg/mL,电泳液为10 mmol/L NaCl溶液。
形态学观察:TEM样品以1 mg/mL的浓度滴加在铜网格上,负染处理后在200 kV下观察;SEM样品经过喷金处理后在10 kV电压下进行观察。
红外和拉曼光谱表征:傅里叶变换红外光谱(FT-IR)测定范围为400~4 000 cm-1,样品为干粉形式,使用KBr压片法制备。拉曼光谱的检测波长为1 064 nm,扫描范围为200~4 000 cm-1,样品浓度为1 mg/mL。

1.5 释药性能

以体积分数为10%的磷酸盐缓冲液(PBS)调节缓冲液至不同pH(7.5、7、6.5、6和5.5),模拟正常血液环境、微酸性环境,将2 mL ECH@FG溶液置于密封的纤维透析袋(8~14 kDa)中,透析袋置于200 mL不同pH的缓冲液中,在37℃下以145 r/min的转速搅拌释放。在特定时间点(0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、16、24、36、48 h)取出200 μL透析液样品检测其中ECH含量,并尽快补回等体积缓冲液以维持介质的体积,绘制体外释放曲线。采用式(1)计算释放度:
$释放度=\left[\right({C}_{i}{V}_{n}+{V}_{n}\stackrel{n-1}{\sum _{i-1}}{C}_{n})/M]\times 100\mathrm{\%}$
式中:M为样品透析总投料量,mg;Ci为每次所取样品浓度,mg/mL;Vn为每次取出样品的体积,mL。

1.6 抗氧化

1.6.1 1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)自由基清除能力测定

以维生素C为阳性对照,分别配制浓度为0.062 5、0.125、0.25、0.5、1、2 mg/mL的ECH溶液和Vc标准液,再配制100 mL 0.004% DPPH的甲醇溶液,取200 μL甲醇溶液与600 μL DPPH混合均匀,吸光值记录为A空白;取200 μL管花肉苁蓉提取液、Vc标准液与600 μL甲醇溶液混合均匀,吸光度记录为A对照。将甲醇溶液替换为DPPH溶液,其余同对照组,吸光度记录为A样品,以上样品混匀并避光反应30 min后在517 nm处测量吸光度值,测量时每组设3个平行,取均值。按式(2)计算DPPH清除率:
$\begin{array}{l}自由基清除率=\\ [1-({A}_{样品}-{A}_{对照})/{A}_{空白}]\times 100\mathrm{\%}\end{array}$

1.6.2 2,2'-联氮-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)阳离子自由基清除能力测定

将6 mg ABTS溶解于1.6 mL纯化水中,将 2 mg过硫酸钾溶解于3 mL纯化水中,各取300 μL混合均匀,避光反应6 h后稀释35倍即为ABTS工作液。待测样品浓度同1.6.1,以Vc为阳性对照,取200 μL ABTS工作液与10 μL PBS混合均匀,吸光值记录为A空白;取200 μL纯化水,与10 μL ECH和Vc标准液混合均匀,吸光度记录为A对照;用ABTS工作液替换纯化水,其余同对照组,吸光度记录为A样品,以上样品混匀并避光反应30 min后在540 nm测量吸光度值。ABTS清除率计算公式同式(2)。

1.7 神经元保护

1.7.1 细胞活力检测

检测谷氨酸氧化损伤模型中HT22细胞活力,取对数生长期的HT22细胞,以每孔加入6×103个细胞接种于96孔板中,培养24 h细胞贴壁生长后对照组和模型组更换培养基,样品组加入含有100 mmol/L ECH、ECH@FG的培养基预处理4 h,然后将模型组和样品组中加入15 mmol/L谷氨酸处理 4 h,CCK-8法检测细胞活力(n=6)。

1.7.2 SOD、MDA含量检测

检测HT22细胞中超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平。按照细胞活力检测实验中方法处理对照组、模型组、样品组,以试剂盒中方法加入SOD、MDA工作液,在450 nm下检测样品中SOD含量;在532 nm下检测MDA吸光度值,根据牛血清白蛋白(BSA)标准曲线计算MDA含量(n=3)。

2 实验结果与讨论

2.1 超分子自组装纳米粒的制备和优化

2.1.1 pH对自组装的影响

ECH@FG超分子纳米粒自组装过程中,不同的pH环境会影响络合效果。观察ECH@FG纳米粒在不同pH下的颜色发现,pH为3时溶液无色透明,pH升至5左右时溶液呈灰绿色,当pH在7~9时溶液呈深灰色,当pH>9时溶液变为红棕色,过程中无沉淀产生(图1)。
这表明ECH@FG自组装过程受pH调控,在pH>5时ECH开始与铁离子络合,形成不同形态的超分子自组装体。

2.1.2 加热时间对自组装的影响

本实验考察了体系在40℃时不同加热时间对ECH@FG纳米粒的影响。
从表1中可知,随着加热时间的延长,ECH@FG纳米粒的粒径逐渐减小,PDI值趋于降低,表明其分散性得到改善。在加热24 h的条件下,ECH@FG纳米粒的PDI最小,表明此时的纳米粒具有良好的稳定性和均匀性。

2.1.3 ECH与FG比例对自组装的影响

通过改变ECH与FG的摩尔比,探究了其对超分子自组装效果的影响(表2)。
当ECH与FG比例为5∶4时吸光度达到最大,吸光度峰位移至383 nm,表明此时的纳米粒结构最为稳定,络合作用最强。
综上,ECH@FG超分子自组装纳米粒的最佳自组装条件为:pH=9.5,ECH与FG比例为5∶4,40℃,加热时间为24 h。该条件下形成的纳米粒具有良好的稳定性和均匀性,络合反应充分且结构紧密。

2.2 ECH@FG超分子纳米粒的表征

2.2.1 粒径与多分散系数

用DLS对ECH@FG超分子纳米粒的粒径和PDI进行测定(表3)。
当ECH∶FG为5∶4时粒径为107 nm,即大部分颗粒尺寸集中在该范围内,表明该纳米粒具有良好的粒径均一性和较低的分散性。

2.2.2 Zeta电位

用Zeta电位分析ECH@FG超分子纳米粒的表面电荷特性,结果为(6.73±1.55)mV,说明其在溶液中的稳定性较好。Zeta电位的正电性表明铁离子与ECH的成功络合,这有助于提升体系的稳定性并防止颗粒聚集。

2.2.3 形态学观察

为进一步确认ECH@FG超分子纳米粒的形态,利用TEM和SEM对其微观结构进行观察(图2)。
TEM图像显示,ECH@FG超分子纳米粒呈现出均匀的球形结构,颗粒尺寸约为100 nm,且具有良好的分散性,进一步验证了DLS中的粒径结果。
SEM图像展示了纳米粒的表面形态,可以看出颗粒表面光滑,显示出良好的形态一致性。

2.2.4 红外和拉曼光谱

用FT-IR和拉曼光谱对纳米粒进行分析,以验证ECH与FG之间的金属螯合作用(图3)。
FT-IR光谱展示了1 600 cm-1处的振动峰从未络合的状态向络合后的单峰转变,支持了铁离子与ECH的结合。
拉曼光谱图中,在566 cm-1和633 cm-1处出现了明显的特征峰,验证了金属-苯二酚配位作用的存在,进一步说明了超分子纳米粒的成功构建。

2.3 pH响应性释药行为

ECH@FG超分子纳米粒在不同pH条件下的释药行为是评估其药物递送系统有效性的重要方面,本部分对此进行了系统的研究(图4)。
结果表明,ECH@FG超分子纳米粒在不同pH条件下表现出显著的释药速率差异,其在pH=5.5时的释药速率为4.41%/h,16 h累计释放量为70.52%,48 h累计释放量为85.16%。而随着pH的逐渐增加,当pH=7.5时,释药速率只有1.65%/h,16 h和48 h累计释放量也只有30.32%和50%。说明体系的释药速率和累计释放量随着pH的降低而显著增加,体系在较低pH中释药速度较快,而在中性或弱碱性下释药速度明显减慢,体现了其在酸性环境中的敏感性和释药潜力。

2.4 抗氧化活性评价

通过多种自由基清除实验系统评估ECH@FG纳米粒的抗氧化能力,以探索其在氧化应激相关疾病中的保护作用。

2.4.1 ABTS自由基清除能力测定

ABTS自由基在氧化剂作用下生成的绿色自由基阳离子ABTS+可以被抗氧化剂还原,从而褪色。图5显示了ECH、ECH@FG与标准抗氧化剂Vc的自由基清除能力曲线。
随着样品浓度的增加,ECH和ECH@FG均表现出较强的自由基清除能力。根据各样品的IC50值(半数抑制浓度),相较于Vc的0.014 mg/mL,ECH和ECH@FG的IC50分别为0.025 mg/mL和0.032 8 mg/mL,表明FG的存在对ECH的抗氧化能力没有显著影响,ECH@FG纳米粒具备较强的自由基清除能力。

2.4.2 DPPH自由基清除能力测定

通过DPPH自由基清除实验确认ECH@FG纳米粒的抗氧化能力(图6)。
随着样品浓度的增加,各样品均表现出较高的DPPH自由基清除能力。根据各样品的IC50值,相较于Vc的0.012 mg/mL,ECH和ECH@FG的IC50分别为0.02 mg/mL和0.028 mg/mL,这表明ECH@FG纳米粒在保护ECH抗氧化活性的同时,也有效地发挥了自由基清除作用,表明其具有显著的抗氧化潜力。

2.5 神经元保护作用

通过考察ECH@FG在谷氨酸诱导的HT22细胞氧化损伤模型中的神经保护效果,探讨其在抗氧化应激和减少细胞凋亡方面的作用机制。

2.5.1 细胞活力检测

采用CCK-8法检测不同处理组的细胞活力,评估ECH和ECH@FG对氧化损伤的保护效果(图7)。
HT22细胞在谷氨酸处理后发生氧化损伤,细胞活力显著降低;而ECH、ECH@FG通过与HT22细胞共培养增强细胞活力,与模型组相比差异显著。表明ECH@FG具有良好的神经保护作用,能显著减轻谷氨酸诱导的细胞氧化损伤。

2.5.2 SOD、MDA含量检测

为进一步验证ECH@FG的神经保护作用,测定了HT22细胞中SOD的活性和MDA的含量。
图8显示了不同处理组的SOD活性和MDA含量。ECH@FG组的SOD活性相较于模型组有所恢复,MDA含量相较于模型组显著降低,显示出更强的抗氧化能力,进一步证明了其对细胞的保护作用。
本实验说明ECH@FG通过增强细胞的抗氧化防御和减少氧化损伤,在神经保护中发挥了重要作用。

3 结论

ECH在动物实验中表现出较快的代谢速度[16],绝对生物利用度仅为0.83%[9],这极大地限制了ECH的利用、开发。此外,因ECH极性较强,可溶于水和有机试剂,导致两亲性磷脂对其包封能力较差,面临载药量低、包封率低的问题[17-18]。本论文引入FG作为络合桥梁,通过调控pH实现超分子自组装,所构建ECH@FG超分子纳米粒呈现网格状分布,研究表明超分子自组装体可通过形成实体结构保护药物完整性,从而提高生物利用度[19]。此外,铁离子作为人脑必需的微量元素,通过TfR-1转运至中枢神经系统;Zhao等[20]通过HFn包载氧化铁等药物且显著增强了包载药物的BBB透过能力,而HFn与人体内Tf共用TfR-1通路,这为ECH@FG超分子通过引入铁离子,增强ECH功效提供了理论支持。
ECH@FG超分子通过自组装完成样品制备,通过单因素实验优化自组装工艺条件,最佳工艺条件为:pH=9.5,ECH/FG=5∶4,加热温度40℃,加热时间24 h。自组装工艺并未引入其他化学物质,避免了因样品制备过程导致的生物毒性。红外和拉曼光谱结果证明ECH与铁离子成功络合,最终得到的ECH@FG超分子在SEM、TEM观测下呈球形网格状结构,粒径为(107.01±2.46)nm,PDI为0.13,Zeta电位为(6.73±1.55)mV。ECH@FG保留了ECH体外抗氧化活性,此外,利用谷氨酸诱导的HT22细胞氧化损伤模型验证ECH神经保护活性,结果显示,ECH、ECH@FG可减少脂质过氧化物MDA的生成,提高抗氧化酶SOD活性,减轻氧化损伤造成的细胞凋亡,显示出良好的神经保护活性,且ECH@FG对SOD、MDA作用更加显著。
综上所述,本文通过构建ECH@FG超分子递送载体解决ECH生物利用度低的问题,并且ECH超分子具有pH响应性,可减缓在体内血液循环中的代谢速度,有效保留药物。该体系在阿尔茨海默病患者呈微酸性条件的中枢神经系统、较强酸性的溶酶体中,主动释放药物,减少药物的损失,从而降低潜在的生物毒性,因此该体系能够增强对AD的治疗效果,且超分子自组装过程不涉及有机反应修饰,降低了潜在的药毒性。值得注意的是,超分子自组装驱动力为ECH中邻苯二酚和FG中铁离子间金属螯合力,而有大量多酚类化合物都含有多个邻苯二酚结构,本论文中自组装过程可应用于上述化合物中,以解决这类化合物普遍面临的生物利用度差等问题,因此ECH@FG超分子自组装纳米粒的构建也为天然植物源多酚类化合物带来了新的递送思路。

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基金资助

国家自然科学基金项目(81703453)

北京市教委科技计划一般项目(KM202210017011)

北京市科协青年人才托举工程项目(BYESS2023259)

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