在间歇冷却结晶过程中加入晶种对于优化结晶行为与确保产品质量至关重要,这一操作已成为结晶过程中的关键步骤,并在工业领域得到广泛应用
[1]。与离线调控冷却速率及过饱和度的方法相比,晶种装载更为高效且操作简便
[2-3]。加入晶种能在溶液的亚稳区减少二次成核现象,从而更好地调控晶体生长过程
[4]。大部分溶液中的溶质分子会在晶种表面析出,从而获得更加均匀的微观结构
[5]。已有研究指出,晶种的多种性质均会影响晶体生长、晶体尺寸分布(CSD)及最终产品质量,包括纯度、晶格应变、表面性质和多晶型等
[6-7]。此外,晶种特性还会显著影响模拟数据的可信度,高质量晶种的实验结果与基于模型的CSD预测更为吻合
[8]。
晶种通常来自于同一生产序列中前一批次的结晶产物,也可通过内部结晶和外部制备来获得,以满足理想的晶种要求。通过向饱和溶液中添加反溶剂(稀释剂)或短超声波脉冲,可以诱导产生大量作为内部晶种的晶核
[9-10]。然而,如此制备的内部晶种尺寸较小,易于聚集,从而使晶体尺寸的均匀性难以保证。另一方面,晶种可通过原材料(如重结晶、中间批次或商业产品)经研磨、混合、溶解、筛分、洗涤和干燥等操作获得
[11-14]。在结晶过程中,干磨(如球磨、喷射研磨和销式磨)与湿磨(如转子-定子磨、球磨)都是常用的减小晶体尺寸的方法
[6,15-18]。通过筛分操作可进一步获得特定尺寸范围内的晶体材料
[19]。根据制备方法的不同,晶种质量差异显著。
要获得理想质量的晶体,在结晶操作和控制方法的选择上必须格外谨慎。Warstat等
[20]研究了 4种不同材料的晶种冷却结晶,旨在制定通过晶种提高产品质量的一般规则。Aamir等
[21]展示了如何将晶种与控制策略相结合,以在晶体形貌和粒径方面实现最佳的工艺参数。然而,多数研究仅将晶种制备视为结晶过程的前期准备工作。粗糙的晶种往往会在初始生长过程中形成更多的成核点位,导致无序成核和聚集,从而影响下游工艺的可操作性
[5,22]。目前,对晶体聚集现象的研究多从温度、晶种添加量、溶液浓度及设备等角度切入
[23-26],尚无文献从晶种属性的角度系统研究产品的聚集过程。
如何通过制备优质晶种来获得高质量且稳定一致的产品仍然有待进一步研究。本文采用研磨、筛分、洗涤和干燥等制备方法制备了3种不同的β-L-谷氨酸(β-LGA)晶种,定量分析了不同程度的洗涤对晶种质量、结晶过程及最终产品的影响。此外,还探讨了晶种制备方法及生长晶体周围的液体流动对产品聚集体形状的影响。通过模拟相同半径旋转平面内晶体周围的压力场和速度场,展示了流体流动的强度和方向引起的晶体向中心区域聚集的现象。
1 实验设置
1.1 材料
药用级β-LGA晶体,纯度大于99%,β-LGA在冷水中略有溶解性,而在热水中易于溶解。本实验所用溶剂为蒸馏水。
1.2 实验设置
实验包含晶种制备和冷却结晶两部分。晶种制备通过使用传统的研钵和研杵、电子天平(ME204)、振动筛分离仪(AS200digit)、电热恒温鼓风炉(DHG-9030A)完成。用于晶种冷却结晶的实验装置示意图如
图1所示。结晶操作单元包括一个1 L带夹套玻璃结晶器(AIO 4000)、一个四叶叶片搅拌器以及一个恒温循环器(Julabo-CF41)。
在结晶实验中,检测工作借助多种仪器进行,包括衰减全反射傅里叶变换红外光谱仪(ATR-FTIR)、原位非侵入式立体成像系统、聚焦光束反射测量(FBRM,Mettler-Toledo G400型号)以及离线共聚焦显微镜(Leica DM2500)。FBRM通过探头监测颗粒弦长获取粒径信息,从而获得不同时刻的颗粒数量。溶液浓度基于光谱标定方法,通过ATR-FTIR进行测定。温度传感器(Pt100)用于对溶液温度变化进行实时监测。使用离线共聚焦显微镜在实验前后对晶体形貌进行观察。此外,采用计算流体力学(CFD,ANSYS fluent 19.0)对流场中晶体表面的压力和速度分布进行计算。
1.3 晶种制备
晶种制备包括5个步骤:研磨或粉碎、筛分、洗涤或溶解、过滤、干燥。为了在冷却结晶实验中获得高质量的晶种,本研究通过采用不同的研磨、筛分及洗涤方法制备了3种不同类型的
β-LGA晶种。各晶种制备方法所使用的操作条件列于
表1。
将β-LGA在传统研钵中研磨20 min后,通过筛分仪筛分90 min。在筛分过程中,借助旋转和振动使晶体在筛层中均匀分布。筛子的筛孔孔径从上到下依次为120、112、100、90、80、71、63、50 μm和40 μm。通过71~80 μm筛网获得的5 g产品作为对照组晶种A。
取5 g粒径为71~80 μm的β-LGA晶体,置于含有75 mL纯水(25℃)的烧杯中,搅拌溶解3 min。在此过程中持续使用玻璃棒搅拌,以加速去除晶种中的细小颗粒和尘埃。随后将含晶种的悬浮液经滤纸漏斗过滤,所得湿晶种在空气干燥箱(25℃)中干燥5 h,记为晶种B。
称取5 g粒径为71~80 μm的β-LGA晶体,置于含有150 mL纯水(25℃)的烧杯中,搅拌洗涤 3 min。按同样的操作进行过滤后,将得到的湿晶种置于空气干燥箱中干燥5 h,即得晶种C。
1.4 实验步骤
在
图1所示的实验装置上,对上述3种晶种分别进行了实验。每次实验均向1 L带夹套的玻璃结晶器中加入500 mL蒸馏水,在250 r/min的恒定搅拌速度下加热至约75℃。随后,向结晶器中加入 10 g
β-LGA晶体,溶解约120 min。确保完全溶解后以1℃/min的速率开始降温。分别将3种晶种加入结晶器,并采用线性降温策略,将温度从45℃降至33℃,历时3 h,以引导晶体的生长。最后,将含晶体的悬浮液过滤并进行干燥。为避免不必要的次级成核导致晶体聚集和过多小晶粒的生成,初始过饱和度和降温速度不宜过高或过快。
2 生长模拟和模拟设置
先前文章提出的生长模型表明,晶体的螺旋运动会引发溶液沿生长容器轴线产生循环流动
[27]。模拟结果显示,结晶器中的流场在搅拌桨叶两侧及底部区域存在显著的速度向量分散
[28]。在晶体区域内,由于方向性流动速度不断变化而导致振荡流动,进而使晶体表面的过饱和度分布呈周期性旋转。基于实验发现,可以在单一旋转平面内对晶体生长进行简化模拟。根据文献[
29]的描述,晶体间的接触主要发生在90°和0°这两个极端方向。为进一步简化模型,仅考虑晶体与流场速度方向平行和垂直的两种特定角度。
为了突出流动方向与流速大小的影响,假设晶体在所有晶体学方向上具有相同的界面动力学和表面能。本研究选取500 μm×500 μm的流场,晶体尺寸为20 μm×50 μm。流场上下边界采用壁面边界条件,左边界为速度入口,右边界为完全发展边界。通过CFD获得晶体表面在流场不同位置的压力和速度分布,随后对晶体生长过程进行分析。将矩形晶体固定于流场中,并使其与流动方向平行或垂直。整个模型中,主要考虑界面动力学和溶质通过扩散与对流的输送,这些因素对晶体生长速率具有显著影响。
3 结果和讨论
3.1 晶种特性
图2展示了通过3种策略制备的晶种在离线共聚焦显微镜下的形貌,
图3显示了基于FBRM测量得到的晶种尺寸分布(SSD)曲线。由于针状晶体在长度方向的生长速率较高,针对
β-LGA晶种及其产物的CSD分析采用了一维分布(即长度分布)的估算方法
[30]。可以看出,这些SSD曲线与共聚焦显微镜观察结果一致。从
图2可以明显看出,没有洗涤的晶种被大量细小颗粒严重污染,这些颗粒分散在溶液中或附着在晶体表面。对晶种A与晶种B进行比较发现,晶种B的晶体表面更加光滑,溶解、洗涤可以减少细小颗粒。当使用大量的水进行洗涤时,晶种C几乎不包含细小颗粒,晶种的大小、形状均匀且晶体表面光滑。
结合SSD曲线,晶种C含有较少的细小颗粒,并在尺寸和形状上表现出更高的均匀性,分布更加优良。这主要归因于在洗涤过程中,大量水分去除或削弱了研磨过程中晶体间的静电相互作用,减少了晶种团聚并提高了其分散性。对比3种晶种可发现,洗涤有助于去除晶体表面的粉尘并降低表面粗糙度,从而进一步提升晶种的质量与分散性。此外,随着溶剂使用量的增加,晶种的形状和表面更加趋于清晰和平滑。
3.2 晶种制备对产品特性的影响
图4显示了各晶体中不同粒径晶体的数量、总数以及平均晶体尺寸。加入所有晶种后,FBRM检测到的细小颗粒与小晶体数量总体有所减少,说明发生了奥斯特瓦尔德熟化,即大颗粒持续生长并使平均粒径增大,而小颗粒则不断溶解
[21]。由
图3和
图4可见,晶种A含有最多的细小颗粒与小晶体,因此最容易被溶解,而对其他晶种影响相对较小。
如
图5所示,批次结束时,小晶体数量显著增多以及产品尺寸分布(PSD)出现双峰,表明在结晶过程中发生了二次成核
[31]。二次成核通常与晶种表面有关,表面上的细小颗粒易于脱落并成为晶核。通过使用适当的溶剂对晶种进行预处理,可以将这种情况的出现概率降至最低。同时,晶种数量过多也会导致晶体的机械断裂,而不只取决于过饱和度
[32]。因此,晶种A的PSD双峰最为明显,因为它含有最多的细小晶体。此外,二次成核的出现存在时间延迟,晶核需一定时间才能长到可检测的尺寸。当发生二次成核时,晶体的平均尺寸呈现出生长缓慢甚至有下降的趋势。在结晶之前用溶剂洗涤晶种后,可以有效避免奥斯特瓦尔德熟化(即小晶体溶解)和无法控制的二次成核。
从
图6可以看出,通过3种方法制备的产品均出现聚集体。晶种A和晶种B的产品中包含大量聚集体,每个聚集体由多个细小的棒状或针状晶体组成。由于聚集体数量众多且结构复杂,难以准确清晰识别其分支数量。相比之下,晶种C的聚集体较少且结构更简单,分支数通常仅为1~2个,其主体为针状单晶。显然,聚集体越复杂,晶种的质量越低。这些树状聚集体由多个针状晶体与几何中心附近的棒状晶体连接而成,并不只是简单将两根晶体叠加在图像中。通过将重叠晶体分割成单晶并计算纹理特征,可以有效区分伪聚集体和实际聚集体。
晶种表面积与粗糙度是影响结晶过程的关键特性,高表面积的细晶种易团聚,从而降低可用于晶体生长的活性表面积
[33];而粗糙度会影响晶体生长速率、多晶型以及表面积与负载相关的二次成核动力学
[34]。由此推断,树状聚集产生的部分原因在于大量细小颗粒依附于粗糙的晶种表面。此外,棒状晶体通常以60°或90°的特定角度与针状晶体结合(从显微镜图像得以证实),且在对大量聚集体的对比分析后可见,90°方向上的分支更粗壮。需进一步研究生长环境,以探讨这类聚集形貌的具体形成机制。
3.3 晶体流场分析
图7显示了当晶体垂直于流速方向时,模拟流场中的压力场与速度场分布,其中X和Y分别表示水平和垂直方向的空间尺寸,单位为m。可以看出,面对流场冲击的晶体左侧的压力明显高于周围流场,并且压力在晶体中心位置达到最大值。而位于流场下游的晶体右侧压力则显著降低。
当流场速度从0.05 m/s增大到1.5 m/s时,晶体左侧承受的压力显著上升,约为0.05 m/s流场时压力的167倍,在晶体中心处可达2 000 Pa。与之相对,晶体右侧产生强吸力,同样指向晶体中心。可见,随着流场速度的提升,整体压力水平相应增大。
晶面周围流动特性的变化会直接影响晶体表面的过饱和度分布。高速流场会增大晶体表面的剪切应力,降低扩散边界层厚度并减小溶质传递阻力。在晶体左右两侧,尤其是几何中心位置,低流速时常出现较高的过饱和梯度。随着流速升高,雷诺数增大,流体流动趋于不稳定。在晶体右侧附近形成了无序且不规则的流场,并伴随滞流涡。不稳定的冯·卡曼涡会在晶体右侧不断产生涡脱落,增强流场混合。
图8显示了晶体与流速方向平行且流场速度为1.5 m/s时,相对压力场与速度场的分布。此时晶体中心的右端仍有明显压力,但作用范围明显变窄;左端则几乎无显著压力的影响。此外,由于流体在晶体上下两侧附近的冲刷作用比在晶体末端更强,晶体两侧承受更高的平行剪切应力。剪切应力的升高有助于生长界面处溶质混合与边界层厚度减小,进而改善表面过饱和度
[35]。此时流场的速度与相对压力在水平方向上呈显著对称性,使晶体表面过饱和度更为均匀,从而维持了表面形态的稳定性。
晶体的形成示意图如
图9所示。当晶种表面较为光滑时,往往会形成平滑的针状产物。结合模拟分析可知,晶体在流场中处于垂直状态时,对晶体表面附近传质的影响比水平状态更突出。因此,细小颗粒及初级非晶中间体更易在粗糙晶体表面(垂直方向)附着并逐渐转化为晶核
[22,26]。在晶体几何中心处,较强的应力与传质不均匀所引起的过饱和度分布差异,进一步导致晶种与核的生长速率不同,最终形成树状聚集体。
4 结论
本研究系统探讨了不同晶种制备工艺和流体动力学条件对晶体生长与聚集行为的影响。研究结果表明,合适的研磨、筛分、洗涤及干燥等制备步骤能够显著减少晶种表面的细小颗粒和尘埃,并降低晶种的粗糙度,从而提高高质量单晶的制备效率。基于设计的二维晶体生长模型,进一步分析了流场速度与相对压力分布对晶体生长与聚集形态的影响。结果发现,粗糙晶种在不均匀过饱和度分布和强应力作用下更易形成树状聚集体,且几何中心处应力与传质的耦合作用对于聚集形态的形成起到关键作用。需要指出的是,本研究的数值模拟主要用于与实验结果进行定性比较,尚不足以揭示晶体生长和聚集的全部机理。后续工作应结合分子水平的研究和更完整的结晶动力学模型,对传质、应力、晶面生长界面特性等多因素耦合进行量化分析,从而进一步加深对晶体生长与聚集过程的理解,为工业结晶工艺的优化提供更为准确、可行的理论与技术指导。
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