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纤维素气凝胶药物载体研究进展

胡梦 ,  袁满 ,  葛龙辉 ,  崔升

现代化工 ›› 2025, Vol. 45 ›› Issue (8) : 56 -61.

PDF (2800KB)
现代化工 ›› 2025, Vol. 45 ›› Issue (8) : 56-61. DOI: 10.16606/j.cnki.issn0253-4320.2025.08.011
技术进展

纤维素气凝胶药物载体研究进展

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Research progress on cellulose aerogels as drug carrier

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摘要

从纤维素气凝胶药物载体的合成策略、载药方法、释放机制和应用的角度,全面总结纤维素气凝胶在药物输送系统中的研究进展。通过整合现有研究,提出了纤维素气凝胶在药物载体输送系统中的关键问题与未来发展前景。

Abstract

This review summarizes the research progress on cellulose aerogels in drug delivery system from the perspectives of synthesis strategies,drug loading methods,release mechanism and applications.Through integrating the existing research,it proposes the key issues of cellulose aerogels in drug delivery system and the development prospects in the future.

Graphical abstract

关键词

气凝胶 / 药物载体 / 纤维素

Key words

aerogel / drug carrier / cellulose

Author summay

胡梦(2002-),女,硕士生。

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胡梦,袁满,葛龙辉,崔升. 纤维素气凝胶药物载体研究进展[J]. , 2025, 45(8): 56-61 DOI:10.16606/j.cnki.issn0253-4320.2025.08.011

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气凝胶最早是由美国科学家Kistler制备而成,通过在保持凝胶网络结构稳定的前提下去除内部溶剂所获得[1]。作为21世纪10大新材料之一,气凝胶具有三维多孔结构、超轻密度、高孔隙率和大比表面积,并兼具优异的吸声、耐高温和绝热性能[2]。Ziegler等[3]认为直径达几百纳米的中孔和大孔且孔隙率超过95%的材料方能被称为气凝胶。后来研究者对其定义进行了拓展,将气凝胶定义为通过多种干燥方法由凝胶材料制得的多孔纳米材料[4]。根据材料不同,气凝胶又可分为无机气凝胶、合成聚合物气凝胶、天然聚合物气凝胶[5]。传统无机气凝胶和聚合物气凝胶由于不可降解,环境兼容性差等特性,限制了其进一步应用。相比之下,多糖类气凝胶因天然可再生、可降解等优势,展现出更广阔的发展前景。其中纤维素由β-1,4糖苷键连接的β-D-吡喃葡萄糖单元构成,是自然界最丰富、可持续的天然多糖,主要存在于植物、藻类、细菌等生物体内[6]。纤维素气凝胶不仅具备与无机气凝胶材料一样的低导热系数、大比表面积和超低密度等特性,同时还具有良好的生物相容性、可降解性和低毒性[7]。正因如此,纤维素气凝胶在药物递送中具有重要应用价值。气凝胶载药体系最初由硅基发展至海藻酸盐基、多糖基,再到如今应用广泛的纤维素基,表明了气凝胶在药物递送领域逐渐兴起[8]。
根据2024年4月发布的《2022年全球癌症报告》,2022年全国恶性肿瘤新发病例约482.47万例,死亡病例约257.42万例,表明癌症已成为威胁人类生命健康的主要原因之一[9]。目前,癌症的治疗方法主要包括手术切除、化疗及放疗等,但手术风险高、成功率低、对人体伤害颇大[10]。化疗由于药物的副作用及多重耐药性而受到限制[11]。因此,有效的药物输送系统能够使药物治疗更有针对性和更高效,降低副作用。药物传递技术的关键是药物载体,可以是多孔材料、纳米颗粒、溶酶体或其他一些载体,能够在指定目标上携带和释放药物,从而实现肿瘤的有效治疗。纤维素气凝胶结合了多糖以及气凝胶3D材料的优势[12],具有绿色可再生、优异的生物相容性和生物降解性,在药物输送领域成为了研究热点。本文中简要介绍了纤维素气凝胶的制备方法与载药释放机制,综述了其在药物载体领域的研究进展和存在的挑战,概括了其应用现状及局限,并对未来发展方向进行了展望。希望纤维素气凝胶能在药物输送领域取得重大突破,有效应用于生物医疗。

1 纤维素气凝胶的制备

纤维素气凝胶制备主要是纤维素的溶解/分散、溶胶-凝胶和干燥3个关键步骤组成,溶解/分散纤维素是为了改变纤维素的聚集状态,以便满足特定的应用需求;溶胶-凝胶过程是将材料均匀分散在溶剂中逐渐形成凝胶的过程;凝胶干燥过程是除去凝胶中的溶剂并形成三维结构材料的过程。纤维素气凝胶的结构和性能与纤维素的来源与制备工艺有较大关系。

1.1 纤维素的溶解/分散过程

纤维素是由大量葡萄糖分子组成的线性链状结构,这种结构赋予纤维素较高的稳定性和坚固性,使其能在大多数溶剂中稳定存在。纤维素的羟基官能团形成的强氢键网络使得纤维素原料难溶于普通溶剂,这成为了制备纤维素气凝胶需要解决的首要问题。一些有机溶剂,如N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺可以用于纤维素的溶解。钱玉等[13]通过溶胶-凝胶法,以1-烯丙基-3-甲基咪唑氯盐作为溶剂体系,棉纤维素浓度为2%、聚合度为1 500时,采用叔丁醇作为置换溶剂经真空冷冻干燥得到的纤维素气凝胶比表面积可达288.73 m2/g,孔容孔径分别为2.25 cm3/g、30.94 nm。

1.2 溶胶-凝胶过程

溶胶-凝胶过程是利用含高化学活性组分的化合物作为前驱体,在液相下将这些原料均匀混合,并进行水解、缩合等化学反应。在该过程中会形成稳定的溶胶体系,溶胶经陈化后,胶粒间缓慢聚合,进而形成具有三维网络结构的凝胶。凝胶形成的交联方法根据机理的不同可分为物理法和化学法,物理法主要通过范德华力、氢键、静电相互作用和链纠缠等来实现。化学交联是添加化学交联剂,如环氧氯丙烷(ECH)、戊二醛、硼酸等促进网络结构形成固体凝胶。
何亮等[14]利用微晶纤维素作为实验原材料,以Al2O3-SiO2溶胶为前驱体,以去离子水为溶剂,干燥后制备了Al2O3-SiO2/纤维素复合气凝胶。随着Al2O3-SiO2溶胶含量的增加,Al2O3-SiO2/纤维素复合气凝胶从蜂窝状结构向多孔三维网络结构转变,孔径减小。溶胶-凝胶过程是制备气凝胶不可或缺的一步,但此过程要注意控制水解、聚合反应的条件,有效制备高质量产品。

1.3 凝胶干燥过程

纤维素经过溶胶-凝胶过程后,通过除去反应后的剩余溶剂所得到的骨架即为纤维素气凝胶。当前气凝胶干燥的主要方式有3种:常压干燥法、冷冻干燥法、超临界干燥法。

1.3.1 常压干燥法

常压干燥法是通过维持系统在常压下不断升高温度去蒸发溶剂以达到干燥的效果,但过程中表面张力的存在会导致纤维素凝胶骨架收缩坍塌,影响气凝胶结构。为避免坍塌,可用表面张力较小的溶剂替代凝胶中的水和醇,从而维持三维网络结构。Ebrahimi等[15]在制备纤维素气凝胶时加入萘,去填充纤维素气凝胶的孔隙,在干燥过程中便能达到避免三维结构坍塌和收缩的作用。

1.3.2 冷冻干燥法

冷冻干燥法通过先将凝胶冷冻,再在真空下使固态液体升华干燥,避免表面张力对凝胶网络的破坏。其成本低、能耗低、环保且安全,已成为气凝胶制备的主流趋势。Nguyen等[16]从白竹中提取纤维素,利用冷冻干燥法制备了白竹原纤维气凝胶。该气凝胶孔径在几微米到几十微米,结构呈多孔蜂窝状。相比于常压干燥法,冷冻干燥可以避免纤维素凝胶骨架收缩和坍塌,但冷冻干燥法在干燥过程中较难控制,可能会引起结构的各向异性,导致孔隙结构在横向和纵向上的差异。

1.3.3 超临界干燥法

超临界干燥法通过在超临界状态下去除溶胶中的溶剂,避免干燥过程中毛细管力造成的结构塌陷,从而保留纤维素气凝胶的完整骨架结构。超临界流体对于气凝胶结构形成非常关键,目前的超临界流体有二氧化碳、氨气、甲醇、异丙醇、水等。二氧化碳因无毒、不易燃、价格低廉成为研究和应用最为广泛的超临界流体。余坚等[17]用离子液体溶解结合超临界CO2干燥技术制备出了柔性、透明性、疏水性良好的纤维素气凝胶。超临界干燥法不存在表面张力,且干燥速度快,但工艺操作难度大,涉及到高温高压,反应过程中要求会相对苛刻。
综上所述,在制备纤维素气凝胶过程中,凝胶干燥是一个至关重要的过程,但仍存在缺陷,研究人员需继续探索新的干燥技术或改进现有方法,增强凝胶网络的稳定性,扩大纤维素气凝胶的适用性。

2 纤维素气凝胶的载药方法与释放

2.1 载药方式

药物载入气凝胶有多种方式,可以在凝胶形成前、凝胶形成后以及通过将纤维素气凝胶浸泡在药物溶液中从而负载药物。在凝胶之前加入药物较为简便灵活,药物分子直接溶解在初始溶液中,在凝胶化过程中被包裹住,如图1(a)所示。Dilebo等[18]将双氯芬酸钠水溶液与纳米纤维按质量比混合,得到了包封率高的载药纤维素气凝胶。但该种方式需要考虑到药物在溶液中的溶解度和分散性,以及溶液的温度和pH。第二种在凝胶形成之后添加药物,利用纤维素气凝胶的高孔隙率,使药物扩散至孔隙中,如图1(b)所示。Montaser等[19]通过将戊唑醇药物负载到已经形成的壳聚糖气凝胶增强的纳米原纤化纤维素/CaCO3纳米复合材料上,实现对药物的缓释。该方法可以将凝胶干燥和载药同步进行,能够节省时间,提高效率,但药物与纤维素气凝胶之间可能缺乏足够的相互作用,这可能影响药物的稳定性和释放动力学。最后一种方法是通过表面吸附使药物扩散至气凝胶孔隙中,然后经过干燥得到载药气凝胶,如图1(c)所示。此种方法纤维素气凝胶的成分和网络结构是影响药物吸附和扩散的关键因素。

2.2 药物释放

药物释放是药物从纤维素气凝胶中移动至外围环境中,再到达目标位置扩散的过程,目前药物递送系统最重要的就是药物释放速率。根据目前研究,释放可分为突发释放、持续释放和控释。突发释放是在短时间内释放大量药物的过程,持续释放是至少长达4 h释放,控释是利用特定的药物载体材料,通过一定机制和方法控制药物释放速度和位置。一般情况下,药物和聚合物的性质、药物-聚合物比、颗粒的分布和大小以及释放介质都可能影响释放速率,展现出药物释放的复杂性[20]。

3 纤维素气凝胶药物载体研究现状

当前纤维素气凝胶作为药物载体仍然存在药物负载量低、药物释放时间短等问题,为了有效改善这些局限并扩展其应用,Liu等[21]制备了温度/pH响应性羧甲基纤维素/聚(N-异丙基丙烯酰胺)互穿聚合物网络气凝胶(CMC/PNIPAM气凝胶)负载5-氟尿嘧啶(5-FU),调控气凝胶的网络结构和载药性能。结果表明,制备而成的CMC/PNIPAM气凝胶对5-FU的负载量达至161.33 mg/g,在25、37℃时对药物的累计释放量分别为56%和76%,且具有良好的pH响应特性,这是气凝胶与药物分子形成更多的氢键和其他非共价键力的原因。然而上述纤维素气凝胶结构可控性差,给药利用率低,通过改性以及添加材料可增强其性能。Liu等[22]针对该问题,将纤维素改性为羧基化纤维素(CC),再通过共混和原位合成方法分别添加羟基磷灰石(HAP)和Cu纳米颗粒作为填料和包衣,能将5-氟尿嘧啶的负载量达到181 mg/g。制备出的CC-HAP-Cu复合气凝胶药物释放时间为34 h(pH=1)和30 h(pH=7.2),具有优异的缓释性能和pH响应性。其大致机理和负载5-氟尿嘧啶示意图如图2所示。表明了CC-HAP-Cu气凝胶是一种有前途的药物载体,也证明了通过改性的方法可以突破纤维素气凝胶当前在药物载体应用上的难题,能有效改善载药量和提高生物相容性。
Qin等[23]利用冷冻干燥法制备了负载白藜芦醇(Res)的TEMPO氧化纤维素气凝胶(RLTA)。RLTA的设计采用不同的药物-纤维素气凝胶比例(1∶2、2∶3、3∶2和2∶1)改变其聚集状态,从而提高Res的药代动力学。将样品置于胃液和磷酸盐缓冲液进行模拟,如图3所示,药物释放率分别约为35.6%和49.5%。释放量随缓释时间变化如图3(a)、(b)所示。数据证明了此载药系统有良好的稳定性和生物相容性,有利于药物的释放和吸收。但RLTA作为药物载体也存在潜在局限性,尽管提高了Res的溶解度和生物利用度,但Res本身的快速代谢和低水溶性特性可能限制了其在体内的有效性和应用范围。
相比于普通纤维素气凝胶,纳米纤维素气凝胶因独特的孔隙结构和高比表面积而备受关注。根据纳米纤维素制备方法的差异,可将纳米纤维素气凝胶分为纤维素纳米晶体气凝胶、纤维素纳米纤维气凝胶和细菌纤维素气凝胶[24],均广泛应用于生物医药、光电材料、纳米复合材料等领域。目前,已经制备了具有不同类型(如单体、混合或纳米复合体系)的纳米纤维素基材料,用于药物递送系统[25]。如图3(c)所示,微粒、薄膜、水凝胶和气凝胶中的纳米纤维素均可以用作不同的药物载体[26]。
Li等[27]通过氢键和化学交联构建不同网络结构的纳米纤维素复合气凝胶,并引入β-环糊精和透明质酸钠,该复合气凝胶对5-氟尿嘧啶最大载药量达至486.93 mg/g,极大提高了载药能力和缓释性能。然而,其长期稳定性仍不明确,这是评估药物载体可行性的关键。为应对复杂的递送系统,开发响应性载体以提升药物装载效率是可行方案。Xu等[28]采用NaIO4氧化纤维素纳米晶体制备了二醛被膜纤维素纳米晶体(D-tCNCs),以四环素(TC)为药物模型,通过TC与D-tCNCs上醛基的希夫碱反应制备了pH响应性载药气凝胶。D-tCNC-TC气凝胶的载药率和包封率分别为16.86%和78.75%。在体外释放实验中,pH=1.2和pH=7.4时载药气凝胶的累积释放率分别为87.5%和79.3%(图4)。D-tCNC-TC气凝胶载药能力强,pH响应性高,增强了药物装载效率。但需要更深入地研究D-tCNC气凝胶的药物释放机制,包括药物与气凝胶之间的相互作用,以及不同生理条件下的释放行为。除此以外,药物递送系统最为重要的一点是提高药物治疗效果,降低副作用,减少注射次数,因此提高药物载体的靶向性很是关键。Wu等[29]通过引入双功能单体制备了功能纳米纤维素气凝胶微球,对紫杉醇具有优异的靶向富集,而紫杉醇是一类重要的抗癌药物,可通过表面修饰或功能化,赋予纤维素气凝胶特定的靶向性以高效治疗癌症,研究者们以此为依据进行药物负载实验,探究药物在癌细胞内的靶向释放能力。综上,未来研究者可继续探究纳米纤维素气凝胶结构和组成,以优化药物载药能力和释放特性,以及探索在其他治疗领域的应用研究和突破。

4 纤维素气凝胶药物载体的应用

纤维素气凝胶作为有前途的药物载体,在药物递送系统中有着广泛的应用潜力,除了癌症治疗,还能应用于伤口愈合、口腔给药、基因递送和透皮给药系统等领域。如Rostamitabar等[30]通过超临界CO2干燥法制备了负载布洛芬的纤维素-壳聚糖气凝胶伤口敷料,气凝胶展示出低密度、高孔隙率、大比表面积和高吸水性,并且对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌具有较强杀菌作用,其研究推动了纤维素气凝胶药物载体的发展,为患者提供了更有效舒适的治疗选择。但纤维素气凝胶药物载体的其他应用当前研究较少,有待开发,未来研究者可利用其在药物递送领域的多样性和潜力,进一步扩展应用范围,并提高性能和效果。

5 结语及展望

纤维素气凝胶比表面积大、孔隙率高、生物相容性好、密度低,在载药方面具有潜在应用价值。本文中综述了纤维素气凝胶在药物递送系统中作为药物载体研究进展,讲述了纤维素气凝胶的制备以及载药释放方法。但纤维素气凝胶药物载体仍然面临着载药量低、释放时间短、释放速度快、机械性能低等问题。研究者可通过优化气凝胶网络结构提升复合材料的力学性能和抗压缩性,同时提高药物载体的载药量、稳定性和靶向性。未来开发智能响应型纤维素气凝胶药物载体是实现精准控释的关键挑战与机遇。

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