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一种ESIPT“关-开”型Cys荧光探针的合成及应用

韩秋敏 ,  李登超

现代化工 ›› 2025, Vol. 45 ›› Issue (6) : 264 -269.

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现代化工 ›› 2025, Vol. 45 ›› Issue (6) : 264-269. DOI: 10.16606/j.cnki.issn0253-4320.2025.06.045
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一种ESIPT“关-开”型Cys荧光探针的合成及应用

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Synthesis and application of an ESIPT “off-on” cysteine fluorescent probe

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摘要

以2-氨基苯硫酚和4-羟基苯甲醛为原料合成的2-(4-羟基苯基)苯并噻唑(4HBT)为荧光团,以丙烯酰氯为识别单元,设计并合成了一种ESIPT“关-开”型半胱氨酸(Cys)荧光探针4HBT-AC。通过 1H-NMR和 13C-NMR波谱对4HBT-AC进行了结构表征。吸收光谱实验结果表明,探针4HBT-AC溶液的最大吸收峰为302 nm,而加入Cys后,最大吸收峰变为318 nm;荧光光谱系列实验结果显示,在302 nm激发波长下,最大发射波长为380 nm,荧光强度增强约107倍;最适pH在7.0左右;响应时间为16 min;在0~60 μmol/L范围内,荧光强度与Cys浓度之间呈良好的线性关系,相关系数R2=0.991 1,检测限为 0.12 μmol/L;该探针对Cys的选择性和抗干扰能力强。通过HPLC分析检测反应过程确定了4HBT-AC与Cys的响应机理。用测试纸和薄层硅胶板对探针响应Cys的荧光分析进行了初步应用。

Abstract

A novel ESIPT “off-on” cysteine fluorescent probe,4HBT-AC,is designed and synthesized through using 2-(4-hydroxyphenyl) benzothiazole (4HBT),which is synthesized through using 2-aminothiophenol and 4-hydroxybenzaldehyde as the fluorescent group,and acryloyl chloride as the recognition unit.Moreover,the structure of 4HBT-AC is characterized by means of 1H-NMR and 13C-NMR spectroscopy.The absorption spectrum experiment results indicate that the maximum absorption peak of 4HBT-AC solution is 302 nm,while it becomes 318 nm after cysteine is added into the solution.The results from fluorescence spectrum series experiments show that under an excitation wavelength of 302 nm,the maximum emission wavelength of 4HBT-AC is 380 nm,and its fluorescence intensity is enhanced by about 107 times.The optimal pH is around 7.0 and the response time is around 16 minutes.There exists a good linear relationship between fluorescence intensity and cysteine concentration within the range of 0-60 μmol/L,showing a correlation coefficient R2 of 0.991 1 and a detection limit of 0.12 μmol/L.This probe has a high selectivity for cysteine and a strong anti-interference ability.Furthermore,the response mechanism of 4HBT-AC to cysteine is clarified through analyzing the reaction process by HPLC.In addition,the fluorescence analysis on probe’s response to cysteine is preliminarily applied on test paper and thin-layer silica gel plate.

Graphical abstract

关键词

ESIPT / 丙烯酰氯 / 2-(4-羟基苯基)苯并噻唑 / 半胱氨酸 / 荧光探针

Key words

ESIPT / acryloyl chloride / 2-(4-hydroxyphenyl) benzothiazole / cysteine / fluorescent probe

Author summay

韩秋敏(1976-),女,硕士,副教授,研究方向为生物化学工程,。

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韩秋敏,李登超. 一种ESIPT“关-开”型Cys荧光探针的合成及应用[J]. 现代化工, 2025, 45(6): 264-269 DOI:10.16606/j.cnki.issn0253-4320.2025.06.045

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激发态分子内质子转移(excited state intramolecular proton transfer,ESIPT)是荧光分子的一种新型传感机制。由于特殊的激发态光物理过程,具有ESIPT的化合物,基于“酮式-烯醇式”的异构互变,可实现分子内电子重新排布,从而具有大斯托克斯位移、灵敏度高等特点[1],因此具有ESIPT性质的化合物在光学材料、能源燃料、激光染料、生物探针、分子逻辑门、化学传感器等领域具有广泛的应用[2]。典型的ESIPT化合物有苯并咪唑、苯并恶唑、苯并噻唑衍生物,黄酮、喹啉、萘亚胺衍生物等[3]。其中基于2-(2'-羟基苯基)苯并噻唑(HBT)及其衍生物合成的荧光探针在分析检测金属离子(如Al3+、Zn2+、Hg2+、Ag2+、Pb2+等[4-8])、阴离子(如ClO-、CN-、ONOO-等[9-11])以及生物硫醇[12-13]中均显示了潜在的应用价值。
生物硫醇包括半胱氨酸(Cys)、同型半胱氨酸(Hcy)、还原型谷胱甘肽(GSH)等,广泛存在于生物体内,在蛋白质合成、细胞代谢、信号传导和氧化胁迫等许多生理活动中具有重要作用[14-15]。生物硫醇浓度的异常往往会导致生物体一些疾病的产生[16]。例如,Cys浓度过高会增加患心血管疾病和阿尔茨海默病的风险,而过低会导致生长迟缓、肝损伤、水肿、肌肉和脂肪流失等不良症状[17-18]。Hcy在体内一般浓度比较低,Hcy浓度过高会导致动脉粥样硬化、高血压和冠心病等疾病[19]。由于这些小分子物质的结构和对环境的敏感度相似,因此,建立能够快速、方便、灵敏的分析检测Cys或区分生物硫醇的方法,对于相关疾病的早期诊断和治疗至关重要[20]。目前对Cys的检测方法主要有电化学分析法[21]、比色法[22]、色谱法[23]、荧光法[24]等,其中荧光法是一种新型的光学分析技术,具有操作方便、选择性强、灵敏度高及可视化等优点而引起研究者的广泛关注[13,25-26]。
本文中基于ESIPT原理,以HBT的结构类似物4HBT为荧光团,以丙烯酰氯为识别基团,设计并合成了一种新型ESIPT“关-开”型Cys荧光探针。系列实验结果表明,该探针4HBT-AC对Cys具有斯托克斯位移大、响应时间短、选择性强、灵敏度高和容易制备等特点,可为相关领域的研究应用提供重要的数据支持。

1 仪器与试剂

Avance 400 MHz型核磁共振波谱仪(NMR,瑞士Bluker公司);Infinite M200 Pro多功能酶标仪(瑞士TECAN公司);SPD-16高效液相色谱仪(岛津仪器苏州有限公司);PLUS-E2-20TJ超纯水机(南京易普易达有限公司);WFH-203B型三用紫外分析仪(上海精科实业有限公司);PHS-3E精密pH计(上海雷磁仪器厂);DHG-9146A电热恒温鼓风干燥箱(上海精宏实验设备有限公司);RE-52CS旋转蒸发器(上海亚荣生化仪器厂);JHX-5PLUS数字显微熔点测定仪(上海佳航仪器仪表有限公司)。
2 -氨基苯硫酚、4-羟基苯甲醛等试剂均为市售分析纯。ZORBAX SB-C18柱(250 mm×4.6 mm,5 μm)购自安捷伦科技有限公司;硅胶粉(200~300目)和硅胶板F254购自山东青岛海阳化工有限公司。

2 实验方法

探针4HBT-AC的合成路线如图1所示。首先以2-氨基苯硫酚和4-羟基苯甲醛通过反应合成4HBT;然后以4HBT和丙烯酰氯通过酰化反应获得探针4HBT-AC。

2.1 化合物4HBT的合成

准确称取0.375 g 2-氨基苯硫酚(3 mmol)、0.367 g 4-羟基-苯甲醛(3 mmol)放入250 mL单口具塞烧瓶中,加入12 mL无水乙醇,磁力搅拌溶解;然后加入37% HCl(9.0 mmol)和30% H2O2(18 mmol)室温搅拌1.5 h,反应过程中产生沉淀物,过滤后得固体粗产物;最后用硅胶柱层析将粗产物纯化,洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=3∶1(体积比),得白色固体产物4HBT 0.593 g(产率87.0%)。熔点189~190℃,(文献值188~189.2℃)[27]。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6), δ:10.27(s, 1H), 8.06(dd,J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 8.01~7.94(m, 1H),7.97~7.89(m,2H), 7.49(ddd, J=8.3, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.39(ddd, J=8.4, 7.2, 1.2 Hz, 1H),7.00~6.92(m, 2H)。13C-NMR(101 MHz,DMSO-d6),δ:168.09, 161.21, 153.96, 134.49, 129.53, 126.92, 125.38, 124.31, 122.65, 122.59, 116.61。

2.2 探针4HBT-AC的合成

准确称取0.34 g 4HBT(1.5 mmol)放入100 mL单口具塞烧瓶中,加入20 mL二氯甲烷磁力搅拌溶解,在冰浴条件下,加入0.75 mL三乙胺后,30 min内逐滴加入0.163 g丙烯酰氯(1.8 mmol)和10 mL二氯甲烷的混合溶液。在0℃下继续搅拌反应1 h,然后室温搅拌反应2 h。反应结束后有机相用去离子水洗涤3次,无水Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩得粗产物。最后通过硅胶柱层析将粗产物进行纯化,洗脱剂为二氯甲烷/石油醚=2∶1(体积比),得到淡黄色产物4HBT-AC 0.32 g,产率75.8%,熔点128~129℃。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6),δ:8.20~8.12(m,3H),8.11~8.04(m,1H),7.56(ddd,J=8.2,7.2,1.3 Hz,1H),7.47(td,J=7.7,1.2 Hz,1H),7.44~7.37(m,2H),6.59(dd,J=17.3,1.4 Hz,1H),6.45(dd,J=17.2,10.3 Hz,1H),6.20(dd,J=10.3,1.4 Hz,1H)。13C-NMR(101 MHz,DMSO-d6),δ:166.80,164.34,154.06,152.97,135.08,134.54,131.12,129.04,127.93,127.19,126.08,123.39,123.31,122.86。

2.3 紫外-可见光谱和荧光光谱测量

1.0 mmol/L的探针4HBT-AC储备溶液用DMSO配制;10 mmol/L的Cys溶液和分析物溶液用超纯水配置。分析物包括氨基酸(Gly、Ala、Glu、Asp、Lys、Phe、Met、Pro、Tyr、Try)、阴离子(Cl-、$\text{ClO}_{3}^{-} $、$\text{NO}_{3}^{-} $、$\text{HPO}_{4}^{2-} $、$\text{SO}_{4}^{2-} $、S2-)和金属离子(Fe2+、Zn2+、Cu2+、Co2+)。一般测试系统为10 μmol/L 4HBT-AC+100 μmol/L不同分析物,所有光学实验均在乙腈/磷酸缓冲溶液(10 mmol/L,pH=7.4)中进行,充分振荡并在室温下放置16 min,记录光谱。吸收光谱扫描范围280~480 nm;荧光光谱测量:激发波长302 nm,激发带宽5 nm;发射波长:扫描范围350~600 nm或380 nm,发射带宽20 nm。

2.4 HPLC分析条件

样品浓度为0.1 mmol/L 4HBT-AC和0.1 mmol/L 4HBT;反应体系为0.1 mmol/L 4HBT-AC和 1 mmol/L Cys。色谱柱为安捷伦Zorbax SB-C18(250 mm×4.6 mm,5 μm);流动相为甲醇∶水=4∶1(体积比);1 mL/min流速;30℃柱温;254 nm检测波长;10 μL进样量。

3 结果与讨论

3.1 4HBT-AC探针对Cys的光谱分析

图2显示了探针4HTB-AC、4HBT-AC+Cys和4HBT的紫外-可见吸收光谱和荧光光谱。图2(a)显示,4HTB是合成4HBT-AC的底物,最大吸收峰为318 nm;探针4HBT-AC溶液在302 nm处有最大吸收峰,而加入Cys后,最大吸收峰发生16 nm的位移,转移到318 nm,恰好与底物4HBT的最大吸收峰318 nm一致。图2(b)显示,在激发波长302 nm下,探针4HBT-AC溶液几乎没有荧光,而在4HBT-AC+Cys和4HBT溶液中,发射波长均在380 nm出现最大值的单个荧光带,发生了比较大的斯托克斯位移(78 nm),且荧光强度增加了约107倍;另外在365 nm光照射下显示肉眼可见的蓝色荧光[见图2(b)插图]。由吸收光谱和荧光光谱的实验结果,推测4HBT-AC在加入Cys后,4HBT-AC与Cys发生反应并产生了具有荧光的4HBT。

3.2 不同pH探针4HBT-AC对Cys响应影响

为了确定探针4HBT-AC对Cys的响应条件,首先测定了不同pH(3~10)对探针4HBT-AC响应Cys的影响(图3)。实验结果表明,pH<5时,几乎没有荧光;pH在5~7之间,荧光强度迅速增加,至pH=7时最强;pH在7~10之间,荧光强度逐渐下降;在生理pH 7.4条件下,荧光强度比pH 7.0略有降低,但仍有很高的荧光强度,因此可以用生理pH 7.4进行后续4HBT-AC对Cys的响应实验研究。

3.3 不同浓度Cys对探针4HBT-AC响应影响

以380 nm处的荧光强度为纵坐标,以不同浓度的Cys为横坐标,获得了探针4HBT-AC溶液对不同浓度Cys荧光响应曲线(图4)。在0~60 μmol/L范围内,荧光强度与Cys浓度之间呈现良好的线性关系,线性方程为y=295.62x+1 190.1,相关系数 R2=0.991 1,检测限(LOD)为0.12 μmol/L。

3.4 探针4HBT-AC对Cys响应的时间依赖性

探针4HBT-AC对Cys荧光响应的时间依赖性见图5,在探针4HBT-AC加入Cys反应起始阶段,荧光强度随时间延长而逐渐增强,在16 min左右达到最强,显示了探针对Cys具有快速响应的特点。

3.5 探针4HBT-AC对Cys的选择性和抗干扰能力

为了研究探针4HBT-AC对Cys的选择性和抗干扰能力,在相同条件下检测了探针溶液对常见分析物的荧光响应。如图6所示,当探针溶液中加入Gly、Ala、Glu、Asp、Lys、Phe、Met、Pro、Tyr、Try、Fe2+、Zn2+、Cu2+、Co2+、Cl-、ClO-、$\text{NO}_{3}^{-}$、$\text{HPO}_{4}^{2-} $、$\text{SO}_{4}^{2-}$、S2-等分析物时,反应体系没有显示出明显的荧光增强;当加入GSH或Hcy,反应体系的荧光强度略有增强,可能与GSH和Hcy都具有-SH有关。当在探针溶液4HBT-AC中加入分析物的同时也加入Cys后,体系的荧光强度再度增强。结果充分表明了探针4HBT-AC对Cys具有高度选择性和优异的抗干扰能力,从而保证了4HBT-AC在复杂系统中对Cys检测的准确性。

3.6 探针4HBT-AC对Cys响应机理的探究及HPLC分析验证

由于丙烯酰氯和4HBT的酰化反应产生的酯键阻断了4HBT的ESIPT过程,从而使探针4HBT-AC没有荧光。加入Cys后,丙烯酰基和Cys偶联产生硫醚键,接着分子间环化产生化合物R,同时产生具有蓝色荧光的4HBT,推测此反应的响应机理如图7所示。
为了验证此机理的正确性,采用HPLC分析了4HBT-AC和Cys的反应过程,并与4HBT-AC和4HBT标准品的色谱图进行对照分析[图8(a)]。其中1是探针4HTB-AC的色谱图,出峰时间为6.127 min;2和3分别是探针4HBT-AC溶液在加入Cys后的反应开始和反应结束的样品色谱图;4是4HBT的色谱图,出峰时间为3.576 min。通过比较可以发现,探针溶液加入Cys后,由于响应时间较快,色谱图2中,在6.127 min对应4HBT-AC的峰值降低,而在3.576 min时出现了对应4HBT的峰;色谱图3中,当反应结束(16 min)后,6.127 min处对应4HBT-AC的峰消失,而在3.576 min对应4HBT的峰进一步增大。实验结果证明了推测机理是合理的,探针溶液和Cys反应确实产生了4HBT。
为探究探针4HBT-AC溶液加入Hcy后也能产生荧光,但荧光强度不高的问题,用HPLC对4HBT-AC+Hcy反应的进程进行了分析,结果如图8(b)所示。其中1是4HBT-AC的色谱图,出峰时间为6.127 min;2、3、4分别是4HBT-AC+Hcy反应开始、16 min、30 min的色谱图;5是4HBT的色谱图,出峰时间为3.576 min。通过对比可以发现,色谱图2中,反应开始后,体系中的4HBT-AC峰值很高,说明Hcy反应比较慢;反应16 min后,4HBT-AC峰值较低,说明大部分4HBT-AC与Hcy反应,但对应的4HBT的峰并没有明显增加;反应30 min后探针基本反应完全,但4HBT增加量仍然不多。发现同时色谱图2、色谱图3中,在2.8 min处均出现一个较大新峰(箭头处);对比4HBT-AC+Cys色谱图,在反应过程中该时间也有一个新的峰(箭头处),但反应结束后该峰消失,而4HBT峰值明显增加。由此可以推断2.8 min处的新峰可能是中间体,还没有环化成化合物R,因此不能产生较多的4HBT,从而导致有荧光但荧光强度不高。因此,通过HPLC间接证明了探针4HBT-AC对Hcy荧光强度不高,可能是由于探针与Hcy反应过程中分子间环化的动力学速率比与Cys环化速率更慢的缘故[27]。

3.7 探针4HBT-AC对Cys响应的应用

为了探索探针4HBT-AC分析检测Cys的实际应用,采用测试纸和TLC板作为测试工具。先将测试纸和TLC板浸入探针溶液5 min,取出自然风干,然后浸入到Cys溶液16 min取出,自然风干后在不同光源下观察(图9)。自然光照射下,测试纸和TLC板均没有颜色变化;但在紫外光照射下,4HBT-AC对应的测试纸盒TLC板都没有荧光,而4HBT-AC+Cys对应的测试纸和TLC板均产生蓝色荧光,这种颜色变化可为该探针分析检测Cys提供潜在的应用价值。

4 结论

本研究以4HBT为荧光团,以丙烯酰氯为识别基团,设计并合成了一种新型Cys荧光探针4HBT-AC。光谱学系列研究结果显示,该探针对Cys具有大的斯托克斯位移,响应时间短、灵敏度高、选择性和抗干扰能力强的特点,同时通过HPLC分析检测反应过程确定了4HBT-AC与Cys的响应机理。此外,采用测试纸和薄层硅胶板对Cys的荧光分析检测进行了实际应用。

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