现代化工

现代化工 ›› 2025, Vol. 45 ›› Issue (5) : 82-86. DOI: 10.16606/j.cnki.issn0253-4320.2025.05.014

技术进展

光交联明胶基载药水凝胶构建及研究进展

杨宽 ¹^,² ,
覃淮 ¹^,³ ,
伍静 ¹^,³ ,
秦兰 ¹^,³ ,
蔺子凡 ¹^,² ,
秦蓓 ¹^,²^,^*

作者信息 +

Research progress on construction and study of photo cross-linked gelatin-based hydrogels for loading drug

Kuan YANG ¹^,² ,
Huai QIN ¹^,³ ,
Jing WU ¹^,³ ,
Lan QIN ¹^,³ ,
Zi-fan LIN ¹^,² ,
Bei QIN ¹^,²^,^*

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摘要

针对光交联明胶基载药凝胶的构建及应用方面的研究进展,总结和分析了常见的光交联明胶基载药凝胶构建方法,近年来光交联明胶基载药凝胶在创面修复、骨修复、神经修复、组织工程支架领域的应用现状,分析了所面临的问题与挑战并对未来前景提出了展望。

Abstract

This review highlights the latest advancements in photo cross-linking gelatin-based gels for loading drug,summarizing and analyzing the common construction methods.The application situation of photo cross-linking gelatin-based gels for loading drug in wound healing,bone repair,nerve regeneration,and tissue engineering scaffolds is reviewed,while the problems and challenges faced by photo cross-linking gelatin-based gels for loading drug are analyzed,and their prospects in the future is predicted.

关键词

光交联 / 载药 / 水凝胶 / 明胶

Key words

photo cross-linking / drug loading / hydrogel / gelatin

Author summay

杨宽(1991-),男,博士,讲师,研究方向为生物医用水凝胶的构建、结构调控及性能研究,yangkuan@xiyi.edu.cn。

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杨宽,覃淮,伍静,秦兰,蔺子凡,秦蓓. 光交联明胶基载药水凝胶构建及研究进展[J]. , 2025, 45(5): 82-86 DOI:10.16606/j.cnki.issn0253-4320.2025.05.014

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水凝胶作为一种高分子材料,能在水中形成凝胶态,具备极强吸水性与优良稳定性,在一定程度上可模拟生物体内细胞外基质和组织。明胶(gelatin,Gel)是从动物皮肤、骨骼、软骨等组织提取的天然胶质蛋白高分子材料。无免疫原性,生物相容性良好,且基质中保留了胶原蛋白细胞黏附特性的RGD肽段和MMP敏感的基质金属蛋白酶附着位点,有助于促进细胞迁移、增殖和分化^[1]。然而,纯Gel分子网络存在机械性能差的问题,极大限制了其在生物医学领域的应用。为拓展明胶基凝胶的应用范围,研究者采用多种制备方法提升其理化性能,如光交联水凝胶、双网络水凝胶等。多数方法是通过添加戊二醛、环氧化合物等交联剂进行化学交联,虽能在一定程度优化水凝胶性能,但这些交联剂普遍存在毒性高、价格贵、生物相容性低等缺点^[2]。并且,传统水凝胶还存在时空不可控的问题,难以满足复杂生物医学场景的精准需求。光交联明胶基水凝胶因具有无需添加交联剂,规避了传统交联剂的诸多弊端;并拥有生物相容性好、可原位成胶、时空可控等诸多优势,大大改善了上述传统水凝胶存在的诸多缺点,在生物医学领域展现出巨大的应用潜力^[3]。

本文中将从光交联明胶基载药凝胶的构建及其在创面修复、骨修复、神经修复及组织工程支架领域的应用展开,分析明胶基载药凝胶在构建和应用中的优缺点,并对未来发展前景做出展望。

1 光交联明胶基载药凝胶的构建

光交联水凝胶是一种新型材料,其高分子衍生物通过光引发剂在紫外光等照射下发生交联反应,从而使材料形成具有三维网络结构的水凝胶^[4],具有快速原位成胶、可注射递送、结构可控、吸水性强等优势^[5]。甲基丙烯酰化明胶(methacrylate gelatin,GelMA)是由Gel和甲基丙烯酸酐(MA)合成,能够在紫外线照射下发生自由基聚合形成交联网络结构,使GelMA形成具有高强度和稳定性的水凝胶^[6]。

光交联明胶基水凝胶在药物载体方面表现出优异的可控性。可通过调节紫外光照射的时间和强度等因素,精确调控GelMA的物理性质和药物释放行为。该水凝胶具有优良的生物相容性,能在体内安全应用,不会引发免疫反应或组织排斥。此外,其多孔结构和可调节的交联度使其具备较强的载药能力,能够有效吸附并缓控释放。该制备方法简便,仅依靠紫外光照射触发的化学反应即可完成,优势明显。本文中总结了以GelMA为原料通过一步共混法、微针递送、微球负载等方法构建药物缓释水凝胶。

1.1 一步共混法构建载药凝胶

通过一步共混法构建载药凝胶,能大大简化制备过程并优化药物负载凝胶的性能,有效解决药物负载水凝胶中存在的均一性差、药物包封效率低等问题,从而提高生物相容性和生物降解性。此外,还能同时引入其他功能成分,如抗菌剂、抗炎剂或促血管生成因子等,从而使凝胶具备多重治疗功能,提升疗效和适应性。光交联GelMA水凝胶的药物控释系统中一步共混法主要是将药物或其复合体与 GelMA前驱体溶液混合,并倒入特定模具中进行紫外光固化形成水凝胶。Vigata等^[7]将抗癌药物紫杉醇负载于GelMA前躯体溶液中,通过一步共混法构建负载紫杉醇的明胶基载药凝胶,用于乳腺癌的治疗,药物负载率高达96%。且通过明胶基负载后,药物得到了明显的缓释,可在体外有效释放97 d。Wen等^[8]将豆卵磷脂和白细胞介素-4包封在纳米微球中,负载于GelMA前躯体溶液中,并进行光交联,实现了药物的有效封装及可控释放,在治疗口腔黏膜伤口中展现出良好的愈合效果。

1.2 微针递送构建载药凝胶

微针(microneedle,MN)是一种新型经皮给药技术,由微米级针状结构组成,长度通常在几十微米到几百微米之间,能在不损伤皮肤深层结构的情况下破坏角质层屏障以提高药物透皮效率。与传统载药凝胶相比,微针载药凝胶能提高药物透皮效率,可通过微针在皮肤表面形成微小通道增加药物与皮肤的接触面积和渗透率,还能精准给药,实现药物在特定部位的精准释放和作用,减少非靶组织分布,降低全身副作用,同时能延长药物作用时间,在皮肤内形成药物储存库使药物缓慢释放,维持稳定药物浓度,减少给药频率,并且可以改善药物稳定性,为药物提供更稳定的环境。而GelMA因具有良好的生物相容性,可降低体内免疫和炎症反应风险,降解性可调节,能通过改变甲基丙烯酸化程度等精确调控降解速度以匹配药物释放需求和治疗周期,还易于功能化修饰,分子结构中的双键便于与其他功能性分子或药物共价结合实现多功能化等优势,在制备微针载药凝胶方面展现出巨大的价值。同时还具有光固化特性,在光引发剂作用下可快速光固化,精确控制微针成型过程,制备出形状规则、尺寸均匀的微针结构,提高微针载药凝胶质量和性能的一致性。

目前GelMA水凝胶微针的制备方法主要包含模板法、3D打印、滚涂法以及真空吸附法4大类。Zhou等^[9]以模板法制备了抗黑色素瘤的GelMA微针,将姜黄素负载于凝胶体系内,通过改变光交联的参数实现了对药物释放速率的精确调控。Fu等^[10]受章鱼启发,将抗癌药吉西他滨封装到GelMA溶液中,采用模压光刻法制备出能够缓释吉西他滨的高黏附微针,并在小鼠原位肿瘤模型中显现出优异的抗肿瘤效果。Yuan等^[11]以GelMA、PEGDA为原料,将HUVECs衍生外泌体药物负载于GelMA溶液体系,并用真空除气泡后利用紫外光交联成功制备用于糖尿病创面的微针,能够促进药物和外泌体的定向释放,促进细胞增殖、迁移和血管生成。然而,GelMA水凝胶在载药微针方面虽然取得了一定成果,但仍然存在精度低、稳定性差、刺效率差、应用范围小等问题。因此,在未来,还应进一步探索微针的生物医学研究,以期能在诊断、治疗和预防领域取得更加广阔的应用前景。

1.3 微球负载构建载药凝胶

GelMA微球是一种由明胶与甲基丙烯酸酐反应制成的微球。具有内部多孔结构和表面可改性的活性基团(如氨基、羧基等),这些特性使得GelMA微球能够通过物理掺杂或化学键合的方式负载药物和生物活性因子,实现微创递送和药物控释,成为近年来药物负载及控释研究的热点。GelMA微球在药物载体领域具有高生物相容性、可调控、保护药物免受外界环境的影响、稳定性好、可生物降解等优点,是一种非常有潜力的药物载体,能在药物治疗中发挥重要作用。

微球是一种具有微米级尺寸的球形颗粒,通常由天然或合成的高分子材料制成,内部可以包裹药物等活性物质,大小一般在1~1 000 μm,可根据不同的制备方法和材料形成不同的粒径分布、形态和结构,在医药领域常作为药物载体使用,能实现药物的包裹、保护和控释等功能。与传统凝胶给药相比,微球载药凝胶能将药物包裹在微球内部或吸附在微球表面,可显著提高药物的稳定性,保护药物免受外界环境因素影响,同时还能实现药物的缓慢释放,延长药物在作用部位的作用时间,通过调整微球的材料、粒径、结构等可精确控制药物释放速率,而且能增强药物的靶向性,可通过对微球表面进行修饰使其能够特异性地识别并结合到病变细胞或组织,减少药物在正常组织中的分布,降低毒副作用,此外还能改善药物的生物利用度,使药物更易被机体吸收和利用。甲基丙烯酰化明胶在制备微球载药凝胶方面,因为具有良好的生物相容性和可调节的降解性能,可根据药物释放需求通过改变甲基丙烯酸化程度等方式来精准调控降解速度,实现药物的控释,易于功能化修饰的特点让其可以通过分子结构中的双键与各种功能基团或靶向分子结合,赋予微球载药凝胶更多功能,比如实现主动靶向给药,而且其光固化特性能够在光引发剂作用下快速固化成型,有利于制备粒径均匀、形态规则的微球,提高微球载药凝胶的质量和性能稳定性,从而更好地满足不同的药物传递需求。Han等^[12]利用微流控技术成功制备了形状和大小可控的GelMA微球,并将双氯芬酸钠封装于内,实现了药物的持续释放,用于治疗骨关节炎。Zhong等^[13]将阿霉素(DOX)负载在海藻酸钠(ALG)和GelMA组成的微球中,实现了DOX更持久的释放。尽管GelMA光交联水凝胶在药物载体领域具有诸多优势,但依旧存在药物释放速率难以精确控制、药物稳定性差等问题。

2 光交联明胶基载药凝胶的应用

2.1 创面修复

创面伤口的管理与修复是全球卫生保健面临的重大挑战,创面愈合过程分为止血、炎症、增殖和重塑4个阶段^[14]。近年来,基于光交联GelMA的止血修复水凝胶取得了显著进展。例如,Liu等^[15]利用光交联甲基丙烯酰化白及多糖(BSPMA)与GelMA制备出可用于糖尿病伤口愈合的GelMA水凝胶贴片,能够通过激活血小板实现止血,并促进正常表皮组织再生及胶原蛋白沉积。

细菌感染是创面愈合的主要障碍之一^[16]。为此,许多抗菌GelMA水凝胶被研发出来,通过药物负载、光热或光动力组分的结合来提高抗菌效果。例如,Cao等^[17]将纳米银离子(AgNPs)加入GelMA水凝胶中,通过光热疗法杀死伤口中的细菌,减轻炎症并加速愈合。Lan等^[18]采用天然抗菌聚合物季铵盐壳聚糖与GelMA结合,成功制备出高黏性抗菌复合敷料,促进肉芽组织形成和胶原沉积;Xu等^[19]通过制备含甲基丙烯酰化明胶(GelMA)、白及多糖(BSP)和单宁酸/铁离子复合物(TA/Fe³⁺)的GBTF水凝胶,并通过实验表明GBTF水凝胶对金黄色葡萄球菌具有良好的抑制作用,近红外照射下对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌抗菌性能良好,抗菌率达90%以上。能在体内显著加速糖尿病伤口愈合,具有临床应用潜力。此外,新血管的生成也是影响创面愈合效果的关键因素。血液是哺乳动物体内细胞和组织营养物质和氧气的主要供应者,其可持续地为创面输送愈合所必须的营养物质^[20],因此,新血管的生成对创面修复尤为重要。但由于创面环境的复杂性,包括GelMA水凝胶在内的大多数天然高分子水凝胶创面敷料的生物活性不足以快速促进创面新血管的生成,因此,常采用在水凝胶体系中交联其他功能性材料或负载促血管生成的活性成分来促进新血管生成。Nuutila等^[21]将血管生长因子(VEGF)负载于GelMA水凝胶中,结果表明,VEGF可实现持续释放,并在猪的全层伤口缺损实验中能显著促进创面愈合。

2.2 骨缺损修复

骨缺损修复是针对因创伤、疾病、肿瘤切除等原因导致的骨组织连续性和完整性破坏而进行的一系列医疗干预措施,包括自体骨移植、异体骨移植、人工骨替代材料植入等方法,自体骨移植效果较好但存在供体部位有限、增加创伤等问题,异体骨移植有免疫排斥等风险,人工骨替代材料则需具备良好的生物相容性、骨传导性、骨诱导性等性能来促进骨组织的再生和修复。GelMA在骨缺损治疗方面具有诸多优势及独特思路,如具有良好的生物相容性,可减少免疫反应,能很好地与周围骨组织融合,其可调节的降解特性可以根据骨组织生长的速度进行调整,为新骨生长提供合适的空间和支撑,光固化特性使其能够在骨缺损部位快速成型,精准填充缺损区域,而且易于功能化修饰,可以结合骨生长因子、干细胞等生物活性物质来增强骨诱导能力;其治疗思路是,以GelMA为载体,将骨生长所需的各种生物活性因子或干细胞等传递到骨缺损部位,通过凝胶的三维网络结构为细胞的黏附、增殖和分化提供良好的微环境,同时利用其可降解性和骨传导性,引导宿主骨组织细胞长入,促进新生血管形成,从而实现骨组织的再生和修复,最终达到治疗骨缺损的目的。Li等^[22]为了解决在大骨缺损中存在的由于缺乏免疫微环境、炎症反应和骨重塑的时空管理等问题,设计并开发了一种纳米颗粒/水凝胶混合系统,以实现抗炎因子(IL-10)和成骨药物(淫羊藿苷,ICA)的联合和顺序递送。通过将含有IL-10的甲基丙烯酰化明胶(GelMA)和肝素基丙烯酸酯透明质酸(HA)水凝胶混合制备光交联复合水凝胶,并将负载ICA的聚(dl-丙交酯-共乙交酯)(PLGA)-HA纳米颗粒掺入复合水凝胶中。其中,PLGA-HA纳米颗粒中淫羊藿苷的长期持续释放显著触发骨髓来源的间充质干细胞(BMSC)的成骨分化。结果表明,该凝胶可在早期诱导更多巨噬细胞转化为M2表型,随后在中晚期纳米颗粒中持续释放ICA表现出较强的成骨作用。Hao等^[23]通过光交联将VEGF负载于GelMA/HAMA水凝胶中,随后直接将其注射至裸鼠皮下实现异位成骨,并成功修复了兔子15 mm胫骨缺损,该策略有效地解决了骨支架材料在细胞接种率低和成骨仿生微环境缺失等方面的问题。Song等^[24]利用3D打印技术成功制备了GelMA/羟基磷灰石(Hap)的高精度骨支架,架高达约100 μm,该支架具有良好的印刷性、机械性能和成骨活性。可见GelMA水凝胶作为新型组织工程材料可模拟天然骨的结构、力学和生物学特性,有望为骨缺损患者提供更好的临床治疗。

2.3 神经再生修复

神经再生修复是指针对受损神经组织进行的恢复性治疗,旨在促进神经细胞的再生、轴突的生长和神经功能的恢复,面临着神经细胞再生能力有限、微环境复杂等挑战,常用方法有神经移植、细胞治疗、生物材料引导等。GelMA因良好生物相容性可减少免疫排斥,能为神经细胞提供适宜环境,可调节的降解性可与神经再生进程相匹配,光固化特性便于在损伤部位精准成型,易于功能化修饰则能与神经营养因子等活性物质结合,促进神经细胞的黏附、增殖和分化,引导神经轴突生长,从而促进神经再生。Luo等^[25]通过构建一种负载干细胞的可生物降解、导电和生物活性的GelMA/ECM-SiP@PDA水凝胶填充式复合神经导管,以调控周围神经再生微环境,有效促进了神经元的再生和生长。此外,GelMA水凝胶可用于构建神经修复载体,输送生长因子、细胞和药物等,并有效调控释放速率和释放量,提升治疗效果和可靠性;还可用于构建神经仿生系统和神经电子学器件,应用于神经疾病的诊断、治疗和监测。在未来,GelMA光交联水凝胶在神经修复治疗中还可以进一步聚焦于3D打印技术,通过生物原位打印技术制备相关复合材料^[26],并探讨其更广泛的应用前景。

2.4 组织工程支架

GelMA水凝胶因具有良好的生物相容性和可调节的理化性质,被广泛应用于组织工程支架的设计与制备。主要涉及软骨、骨、肌肉等,主要思路包括自体构建和3D生物打印2个方面。自体构建可通过调节交联程度、明胶来源和化学修饰等方法来调控其力学性能和生物相容性,以满足不同类型组织的需求。Yang等^[27]通过调节GelMA水凝胶和丝素蛋白的交联程度以满足剪切稀化和应变恢复行为的要求,制备成组织工程支架,并证明了该支架在体内具有较好的生物相容性和可降解。3D生物打印因具有良好的打印黏附性和生物相容性,可用于制备具有复杂形状和微结构的组织工程支架。Ganguly等^[28]将GelMA水凝胶结合纤维素纳米晶体,利用3D打印技术制备出骨组织工程支架,通过分析不同的打印脉冲指数对骨特异性细胞因子分泌的影响,证明了可通过调节参数调控组织支架的性能,并从基因角度揭示了促进骨组织生长的原因。Zhang等^[29]构建了一种3D打印的GelMA水凝胶骨组织和神经工程支架,能促进成骨蛋白和神经蛋白的高水平表达,最终实现神经和骨骼的协同再生。

尽管GelMA水凝胶在组织工程支架领域具备许多优点,但仍存在力学性能差,难以满足特定组织工程支架的需求;稳定性不足,易受环境因素(如温度、pH等)影响,以及制备成本较高等问题。随着组织工程技术的不断进步,未来GelMA水凝胶在生物医学领域的应用可通过调节提升力学性能、增强生物活性、拓展3D生物打印技术的应用、向复合材料转化等方面进行优化,使GelMA水凝胶支架在骨组织工程、软骨组织工程、神经组织工程等多个领域满足需求,从而得到更广的应用。

3 总结与展望

光交联明胶基载药凝胶凭借独特优势,在生物医学领域具有巨大潜力。在疾病治疗上,将进一步推动精准医疗,针对复杂疾病,利用光交联的精准性,在特定部位、特定时间释放药物,如针对脑部肿瘤,通过精准定位交联,实现药物在肿瘤组织高效释放,降低对周围健康神经组织的损伤;同时,结合智能响应技术,使凝胶对疾病相关信号如pH、温度等做出响应,让药物释放更贴合疾病微环境需求。在组织工程领域,光交联明胶基载药凝胶有望成为构建功能性组织的关键材料,不仅能为细胞生长提供三维支架,还可在组织构建过程中适时释放生长因子,引导细胞分化与组织重塑,助力人工神经、软骨等组织的构建与修复。在药物研发方面,可作为理想的药物筛选模型,模拟体内生理环境,观察药物在凝胶中的释放行为及对细胞的作用,为新药研发提供更可靠的前期研究,加速研发进程。此外,随着3D打印技术的发展,二者结合可定制个性化载药凝胶产品,满足不同患者的治疗需求。总之,光交联明胶基载药凝胶将为医学和生物领域带来更多突破与创新。

参考文献

原文顺序 | 出版日期 | 本文引用

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