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壳聚糖基水凝胶的构建及在抗菌医用敷料中的应用

孙筱 ,  刘玉 ,  张群 ,  孙洋洋

现代化工 ›› 2025, Vol. 45 ›› Issue (4) : 54 -57.

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现代化工 ›› 2025, Vol. 45 ›› Issue (4) : 54-57. DOI: 10.16606/j.cnki.issn0253-4320.2025.04.010
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壳聚糖基水凝胶的构建及在抗菌医用敷料中的应用

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Construction of chitosan-based hydrogel and its application in antibacterial medical dressings

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摘要

系统地介绍了几种具有代表性的壳聚糖水凝胶,包括负载抗生素壳聚糖水凝胶、负载活性物质壳聚糖水凝胶和含金属基无抗生素壳聚糖水凝胶,还对壳聚糖水凝胶在生物医学应用中的局限性和未来发展做了简明的评估。

Abstract

Several kinds of representative chitosan-based hydrogel are introduced systematically,including antibiotics-loading chitosan-based hydrogel,active substances-loading chitosan-based hydrogel and metals-containing antibiotics-free chitosan-based hydrogel.The research progress on chitosan-based hydrogel as antibacterial medical dressings in recent years is reviewed,including preparation methods,antibacterial mechanism and antibacterial properties.Additionally,the current limitations and future development of chitosan-based hydrogel are briefly evaluated.

Graphical abstract

关键词

壳聚糖 / 生物医学 / 抗菌材料 / 水凝胶

Key words

chitosan / biomedicine / antibacterial materials / hydrogel

Author summay

孙筱(2000-),女,硕士生。

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孙筱,刘玉,张群,孙洋洋. 壳聚糖基水凝胶的构建及在抗菌医用敷料中的应用[J]. , 2025, 45(4): 54-57 DOI:10.16606/j.cnki.issn0253-4320.2025.04.010

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近些年,人类对细菌感染异常重视,特别是一些由革兰氏阳性菌引起的感染,如肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌[1-2]。生物医用材料具有良好的抗菌性能,在抗菌领域得到了广泛的应用。抗菌医用材料的制备主要有2种方式[3]:一是在医用材料中直接添加抗菌剂或涂层赋予抗菌性能;二是对材料化学改性引入抗菌分子或抗菌基团。前者的“溶出效应”在实际应用中可能对机体组织细胞产生一定毒性,还可能因为材料的抗菌效果消失而引发感染。因此,理想的抗菌医用材料应具备优异的生物相容性、组织相容性、良好的抗菌性能、合适的物理机械性能和优良的生物降解能力[3]。
水凝胶的三维多孔结构使其具备高效装载药物、可控缓释的可能。因而,水凝胶作为抗菌材料在生物医学领域应用广泛,如药物传递、细胞培养和组织工程[4⇓-6]等方面。壳聚糖分子质量适中、毒性低、可生物降解,是常见的用于制备凝胶的天然高分子。壳聚糖分子中的氨基在酸性条件下易被质子化,进而与细菌细胞壁和细胞膜上的负电荷发生相互作用,引起细胞通透性变化,最终导致细菌死亡[7]。除自身抗菌效果外,壳聚糖还具有pH响应特点,利于实现pH响应型药物的可控释放。结合水凝胶与壳聚糖的优势,壳聚糖水凝胶成为一种比较理想的抗菌材料,具有抗菌性、抗氧化、抗炎活性以及具有黏附性等特性,可以应用于生物医学领域。本文中将从壳聚糖及其衍生物制备抗菌水凝胶的合成方法、载药类型和应用进展等方面进行介绍,以期为改进抗菌水凝胶的抗菌策略提供方向和依据。

1 壳聚糖基水凝胶的制备

壳聚糖分子具有丰富的氨基和羟基等官能团,通常可以使用物理交联、化学交联和酶交联等方法制备壳聚糖基水凝胶[8]。

1.1 物理交联法

物理交联是指水凝胶通过氢键、静电吸引和疏水作用等非共价键进行交联[9]。物理交联方法可分为以下4种方式:①氢键和疏水缔合;②多电解质络合和静电相互作用;③金属螯合;④主-客体相互作用。
He等[10]制备了可逆壳聚糖水凝胶,通过电沉积可以切换物理交联机制。根据壳聚糖的pH响应静电特性,将钛(Ti)箔浸入壳聚糖溶液中,施加阴极电流,在阴极附近产生局部高pH,使壳聚糖发生去质子化反应,从而形成可逆的壳聚糖水凝胶。
物理交联通过牺牲键合分散应力提高了水凝胶的机械强度,可逆的物理交联键合使水凝胶自愈,可用于制备自愈性水凝胶。水凝胶可以在加热或其他特定条件下转化为溶液状态,然后再交联形成水凝胶。因此,这类水凝胶一般具有良好的自愈性能。

1.2 化学交联法

化学交联是指在热、光、辐射等条件下,通过交联剂将聚合物分子链以化学键的形式连接在一起,形成水凝胶的方法。交联剂是能与线性聚合物分子链发生反应,使分子链通过共价键或离子键连接起来,使线性聚合物分子链相互交联,形成网状结构的物质。
化学交联水凝胶主要包括辐射交联水凝胶、接枝共聚交联水凝胶和酶促交联水凝胶。然而,一些化学交联剂(如环氧氯丙烷)具有一定的毒性,使得水凝胶具有细胞毒性副作用,限制了水凝胶在生物医学中的应用。因此,低毒或无毒绿色交联剂将是今后化学交联制备水凝胶的主要研究方向。

1.2.1 辐射交联

辐射交联是通过紫外线照射、α照射和γ照射使自由基结合产生水凝胶的过程。通过辐射交联制备水凝胶需要添加光引发剂,这是有毒的,因此影响了水凝胶在生物医学应用中的使用。因此,寻找无毒的光交联剂或制备不使用光交联剂的水凝胶是一个潜在的选择。Kabb等[11]利用香豆素与N,N-二甲基丙烯酰胺共聚制备水溶性聚合物,在长波紫外线(365 nm)照射下固化成水凝胶。香豆素作为光可逆二聚化过程中的官能团,在长波下发生[2+2]环化反应使水凝胶固化,而在短波(254 nm)处发生环反转反应,使水凝胶恢复到水溶性共聚物状态,该过程可以是循环的。因此,该水凝胶具有自愈能力,在生物医学领域具有良好的应用前景。

1.2.2 接枝共聚交联

壳聚糖分子链中含有大量的氨基和羟基,可作为接枝改性和化学交联的活性位点。Li等[12]成功开发了壳聚糖-聚乙二醇-氢咖啡酸复合水凝胶(CS-PEG-HA),通过EDC偶联化学将儿茶酚基团接枝到CS链上,CS-PEG-HA能促进血管生成和表皮再生,具有良好的自愈能力。自愈性化学交联水凝胶为水凝胶在生物医学中的应用拓展了方向。

1.2.3 酶交联

由于化学交联在水凝胶中引入了一些有毒的化学交联剂,在一定程度上限制了在生物领域的应用。酶交联制备的水凝胶不仅不产生毒性,而且具有较好的力学性能。辣根过氧化物酶(horseradish peroxidase,HRP)/氢过氧化物酶(H2O2)介导的交联反应是一种常用的酶促交联反应方法,反应条件温和,胶凝速度快,易于调节水凝胶的性质。Tran等[13]以没食子酸(GA)、壳聚糖和邻苯三醇为原料,利用HRP/H2O2反应体系制备了CGA水凝胶。通过与GA的羧基偶联反应制备CS主链CGA偶联物的胺基,并在儿茶酚后通过分子间氢键和配体键催化与CGA偶联物形成CGA水凝胶。在HRP和双氧水的存在下,凝胶速度加快,凝胶时间为30~180 s。CGA水凝胶的成功制备拓宽了水凝胶在生物领域的应用。

2 壳聚糖抗菌水凝胶的分类

多数壳聚糖抗菌水凝胶依赖壳聚糖自身的抗菌功能。为调控或实现理想的抗菌效果,在制备凝胶时加入适当的抗菌物质,成为开发壳聚糖水凝胶的热点之一。基于文献报道,利用壳聚糖水凝胶作为递送体系的物质多为亲水性物质,这与水凝胶体系多孔三维结构的高含水量和壳聚糖的强亲水性特点有关。基于水凝胶的抗菌治疗策略,壳聚糖抗菌水凝胶可分为依赖壳聚糖抗菌效果的水凝胶、负载抗生素的壳聚糖水凝胶、负载活性物质的壳聚糖水凝胶和负载金属基抗菌物质的壳聚糖水凝胶。其中,掺入壳聚糖水凝胶的不同抗菌剂如图1所示。

2.1 依赖壳聚糖抗菌效果的水凝胶

壳聚糖内在的抗菌能力是其得以应用的基石。Zhong等[14]利用季铵化壳聚糖制备了一系列含有苯硼酸和儿茶酚基团的壳聚糖衍生物,将衍生物用没食子儿茶素-3-没食子酸酯原位包封,制备了一种具有抗菌活性的可注射自愈水凝胶。该产物在预防细菌感染和清除自由基方面具有良好的抗菌和抗氧化双重功能。Wang等[15]设计了一种具有可调2层结构的壳聚糖水凝胶。作者将壳聚糖氧化为醛基壳聚糖,使用席夫碱反应制备第一层壳聚糖/醛基壳聚糖水凝胶。该凝胶与植酸交联后,复合水凝胶显示出良好的机械性能、优异的抗菌活性和良好的生物相容性。

2.2 负载抗生素的壳聚糖抗菌水凝胶

一般来说,治疗感染的有效方法是直接口服或注射抗生素。然而,抗生素的过度使用会导致细菌耐药性的出现,严重危害人体健康。为减少抗生素滥用,提高抗生素的利用率,利用水凝胶的多孔结构和壳聚糖自身的缓释特性装载抗生素药物成为一种重要趋势。
庆大霉素是具有高效抗菌活性的传统抗生素。Zhang等[16]利用壳聚糖与环氧氯丙烷成功制备了负载庆大霉素的复合水凝胶。研究表明,该水凝胶在24 h内释放了超过50%的药物,表明其具有良好的释药性能和抗菌效果。Qu等[17]通过原位胶凝CS/聚苯胺化学水凝胶控制阿莫西林的递送,这种水凝胶对多种刺激(例如pH或电压)敏感。pH越低或电压越高,阿莫西林释放得越快。同时,该实验验证了药物释放也可以通过施加电流来控制。Vaghani等[18]阐述了一种基于羧甲基壳聚糖的化学水凝胶,用于递送奥硝唑以治疗阿米巴病(大肠感染)。实验中,水凝胶的润胀和药物释放对pH敏感。
在组织工程方面,壳聚糖抗菌水凝胶也有亮眼表现。以牙周治疗策略为例,传统方法主要以去除菌斑因子的抗感染治疗为主,难以实现牙周组织的重塑和功能重建。牙周膜干细胞的发现为牙周组织再生提供了重要的生物学基础。利用壳聚糖基水凝胶进行牙周再生的技术已经从早期的利用凝胶本身的抗菌活性,发展到加载抗菌药物以达到控制感染性炎症的目的,再发展到加载药物和生长因子双重作用以促进抗菌和组织再生。壳聚糖水凝胶单独负载抗菌消炎药物或协同负载生长因子,为牙周再生治疗提供了一种可行而有效的策略。Zang等[19]研究发现,壳聚糖/β-甘油磷酸酯水凝胶协同负载成骨细胞-7和奥硝唑不仅对牙周病原体牙龈卟啉单胞菌具有显著的抗菌活性,还能促进牙骨质-牙周膜-牙槽骨复合体再生。

2.3 负载活性物质的壳聚糖抗菌水凝胶

正如之前所述,抗生素滥用造成的不良后果给医学领域带来了严峻的挑战,学者们积极开发无抗生素治疗策略。除抗生素外,以植物提取物为代表的多种天然生物活性物质、金属离子和金属氧化物同样具备抗菌活性。生物提取物还具备来源广、提取方便、毒性低和生物相容性好的优势,是理想的抗菌物质。含生物提取物的抗菌水凝胶的开发为抗菌方法和新型抗菌剂的开发提供了新的思路。目前,姜黄素、橙花醇、百里香酚、单宁酸和冰片等活性物质已被证明具有抗菌特性[20⇓-22]。
姜黄素是一种具有抗氧化、抗炎和抗菌特性的天然色素。Zhang等[20]通过羧甲基壳聚糖和海藻酸钠2种带相反电荷的多糖自组装制备了姜黄素/海藻酸钠/羧甲基壳聚糖水凝胶(CSCH),形成三维网络封装姜黄素。该产物具有优异的阻气性、抗菌性、抗氧化性和生物安全性。百里香酚具有抗菌和抗氧化的特性。Li等[21]采用静电纺丝和纤维断裂复合的方法制备了具有良好抗菌性能和黏附性能的壳聚糖/纤维素纳米纤维/单宁酸水凝胶。同时,该凝胶可促进血管再生,加速感染伤口组织的愈合。Yu等[22]研制出以单宁酸和Fe3+为光热剂、壳聚糖和丝素蛋白为支架的低温凝胶,该凝胶具有良好的抗菌和止血能力。冰片作为中药,具有独特的广谱抗菌活性。学者们通过羧基甲基壳聚糖和双醛葡聚糖接枝天然冰片的希夫碱交联,设计合成了一系列纯天然抗菌水凝胶,以增强壳聚糖的抗菌活性[23]。

2.4 负载金属基抗菌物质的壳聚糖水凝胶

金属离子如Ag+、Cu2+、Zn2+、Co2+和Au+等具有广谱抗菌作用,广泛应用于抗菌材料中[24-25]。利用水凝胶负载金属离子可增强金属离子的生物相容性。Wang等[25]将壳聚糖水凝胶珠与AgNPs通过聚多巴胺包覆进行固定化。结果表明,AgNPs不仅成功合成并固定在壳聚糖微球表面,还固定在壳聚糖微球的内部。AgNPs的存在增强了凝胶的抗菌和吸附性能。Song等[26]使用戊二醛作为交联剂,通过交联葡萄糖氧化酶(GOx)、钒金属有机多面体(VMOP-2)和壳聚糖成功获得了GVCS水凝胶。抗菌测试表明,GVCS水凝胶对革兰氏阴性菌(金黄色葡萄球菌)和革兰氏阳性菌(大肠杆菌)均有较好的杀菌作用。根据感染伤口模型的体内实验,证实GVCS水凝胶可以有效促进伤口愈合。银纳米颗粒(AgNPs)因优异的抗菌性能被广泛应用于抗菌领域[27]。Ramos等[27]通过原位合成AgNPs增强了壳聚糖凝胶的机械性能和光谱抗菌效果。
与单一抗菌剂相比,将2种或2种以上的抗菌剂掺入水凝胶中可产生协同效应,增强抗菌效果。Chen等[28]首先制备了壳聚糖-金纳米粒子混合物理水凝胶,通过将冻干水凝胶与不同浓度的阿霉素溶液孵育将阿霉素掺入到凝胶中,制备了金属纳米颗粒和抗生素协同抗菌效果的水凝胶。

3 结语

壳聚糖基水凝胶因成本低、资源可再生、生物相容性好和具备抗菌活性等优良性能在生物医学领域广泛应用。目前,基于壳聚糖抗菌水凝胶的药物递送系统多负载抗生素、生物活性物质和金属纳米颗粒,已经实现了药物的靶向和持续释放,减少了药物滥用和耐药性的可能。然而,壳聚糖基抗菌水凝胶的制备及应用也面临着诸多挑战。在选择药物时,小分子亲水药物的掺入研究较多,而分子质量较大、疏水性强或阳离子药物的掺入则更具挑战性。掺入金属基物质时,金属离子的毒性仍然是需要进一步解决的问题。另外,壳聚糖基凝胶还可能存在机械性能较差和成胶时间不易控制等问题。因此,制备安全无毒、简单易得和功能性较强的壳聚糖抗菌水凝胶是研究人员重点关注的问题。在今后的研究中,学者们将致力于研制安全、高效的壳聚糖基水凝胶用于伤口敷料以及药物递送,早日应用于临床。

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基金资助

国家自然科学基金面上项目(32171718)

齐鲁工业大学(山东省科学院)人才科研项目(2023RCKY207)

齐鲁工业大学(山东省科学院)科教产融合试点工程基础研究类项目(2023PX107)

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